Фармакоэкономические нюансы применения препаратов гидроксихлорохин и лефлуномид в практике ревматолога

07-02-2014

Введение
В последние годы существенно возросло выделение средств на исцеление воспалительных ревматических болезней (РЗ) [1–4].

Lupus, 1993, 2, 13–15.
32. Petri M. Thrombosis and systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cohort perspective. В 1-ое десятилетие XXI века были зарегистрированы новые фармацевтические средства, а конкретно – лефлуномид, микофенолат мофетил и разные био препараты; некие другие находятся в разных фазах клинических испытаний [6].

Привле­кают внимание два продукта: гидроксихлорохин, как один из более нередких и издавна используемых БПВП, и лефлуномид – продукт последнего поколения. Эти препараты отличаются меж собой, как механизмом деяния, так и ценой.
Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин (Плаквенил), уникальный продукт, относится к аминохинолиновым продуктам (АП), которые в первый раз начали употребляться в 1630 году, как антипиретики для исцеления малярии [7], в 1894 году были использованы в терапии дискоидной волчанки, а позже, благодаря иммуносупрессивному и антивосполительному действиям – в терапии разных РЗ (ревматоидный артрит, системная красноватая волчанка, малярия и др.). Гидроксихлорохин (ГХ) является производным 4–аминохинолина.

Механизмы деяния ГХ довольно многообразны, главные из их приведены в таблице 1. Вплоть по сей день ГХ применяется в качестве базовой терапии при ревматоидном артрите (РА) в виде монотерапии либо в купе с другими БПВП, при системной красноватой волчанке (СКВ) низкой и умеренной активности, при разных подтипах кожной красноватой волчанки. Показаниями к его предназначению служат наличие у пациентов с СКВ поражения кожи, суставов, серозных оболочек и трофических нарушений (лихорадки, понижения массы тела, завышенной утомляемости) [12–14].

Но в последние 20 лет появились сведения о том, что АП эффективны и при выраженной активности СКВ, проявляющейся нефритом, васкулитом и поражением центральной нервной системы (ЦНС). В Канадском исследовании прием ГХ снижал частоту обострений волчаночного нефрита на 74%, хотя различия меж группами с и без ГХ оказались недостоверными [15].

В Хопкинской когорте (Hopkins Lupus Cohort) сочетание микофенолата мофетила 2000–3000 мг/сут и ГХ в дозе 400 мг/сут позволило достигнуть ремиссии мембранозного гломерулонефрита в течение 12 месяцев у 64% нездоровых по сопоставлению с 22% пациентов, получающих только микофенолата мофетил (р=0,036) [16].70. J C van Denderen, M van der Paardt, M T Nurmohamed et al.

Double blind, randomised, placebo controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis. Москва, «Литтерра», 2003, 176.
14. Wozniacka A., Carter A., McCauliffe D.P.35.

Fessler B.J., Alarcon G.S., McGwin G. et al. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. Высококачественная клиническая практика, 2008, №3: 47–56.
88. Kobelt G, Lindgren P, Young A. Klinger G., Morad Y., Westall C.A. et al.

Ocular toxicity and antenatal exposure to chloroquine or hydroxychloroquine for rheumatic diseases. Lancet, 2001, 358, 813–814.
Vidic–Dankovic B, Kosec D, Damjanovic M, Apostolski S, Isakovic K, Bartlett RR. Leflunomide prevents the development of experimentally induced myasthenia gravis. Int J Immunopharmacol 1995;17:273–81.

51. Petri и соавт. [32,33].
D. Erkan и соавт. [34] провели регистрацию приема ГХ в течение последних 6 месяцев у 133 пациентов с аФЛ, обратившихся в клинику в связи с развитием первого эпизода тромбоза (77 человек) либо для планового обследования (56 человек), разделив их соответственно на 2 группы.Но из–за долгого периода полураспада применение лефлуномида ограничилось пациентами с аутоиммунными болезнями.

Уникальный молекулярный механизм деяния лефлуномида обусловливает его сильную антивосполительную, антидеструктивную и иммуномодулирующую активность, по этому этот продукт употребляют в патогенетической терапии ревматоидного артрита и неких других РЗ [52–56]. В 3 фазе клинических испытаний была оценена эффективность и безопасность лефлуномида в дозе 10 и 20 мг/сут по сопоставлению с плацебо, сульфасалазином и метотрексатом.

Продукт показал 20% АКР ответ сопоставимый с таким при лечении сульфасалазином (в дозе 2г/сут) и метотрексатом (в дозе 7,5–15 мг/нед) в плацебо контролируемом клиническом испытании. Так как проведение двойных слепых плацебо–контролируемых исследовательских работ оценки воздействия ГХ на индекс повреждения (ИП) нереально по этическим суждениям, более увлекательными представляются результаты проекта LUMINA.

Терапия ГХ в дебюте исследования уменьшала возможность развития новых необратимых конфигураций органов и систем (ОШ=0,68 (95%ДИ 0,53–0,93). Данный факт мог быть связан как с антивосполительным, так и с гиполипидмическим и антитромботическим действием АП [35].

Разнообразием устройств деяния АП можно разъяснить и воздействие ГХ (Плаквенил) на общую выживаемость нездоровых СКВ. Напротив, J.W.

Waldman и соавт. [78] проявили, что in vitro лефлуномид обладает антивирусной активностью в отношении цитомегаловирусной инфекции (в отличие от использующихся на данный момент антивирусных препаратов лефлуномид не ингибирует синтез вирусной ДНК, действуя на шаге «сборки» вируса). По подготовительным ;данным, лефлуномид ингибирует внедрение вируса в моделях по трансплантации у крыс [79].

Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus pregnancy: double–blind and placebo–controlled study. Lupus. 2001, 10 (6), 401–404.
45. Silva H.T., Morris Jr.&R.E.

James J.A., Kim–Howard X.R., Bruner B.F. et al. Hydroxychloroquine sulfate treatment is associated with later onset of systemic lupus erythematosus. Lupus, 2007, 16, 401–409.
19.Вопрос о способности приема АП при беременности стал интенсивно дискуссироваться в последнее десятилетие [41–43].

Исследование M. Motta и соавт., [43] включавшее 35 деток от 34 дам с разными диагнозами (СКВ – 19, системной склеродермией – 3, недифференцированным болезнью соединительной ткани – 2, смешанным болезнью соединительной ткани – 4, дерматомиозитом – 1, первичным АФС – 4, РА – 1), показало безопасность приема продукта при беременности. Дамы получали ГХ в дозе 200 мг/сут более 1 года до беременности и всю гестацию.

Rand JH, Wu XX, Quinn AS, Ashton AW, Chen PP, Hathcock JJ, Andree HA, Taatjes DJ. Hydroxychloroquine protects the annexin A5 anticoagulant shield from disruption by antiphospholipid antibodies: evidence for a novel effect for an old antimalarial drug. Blood.

2010;115(11):2292–9
24. R.A. Levy и соавт. [44] сказали о результатах рандомизированного исследования, в которое вошли 20 беременных с СКВ и дискоидной красноватой волчанкой. Нездоровые были разбиты на 2 группы: половина получала ГХ, а оставшиеся 10 пациенток – плацебо.

Сначала исследования группы были сходны по главным клиническим проявлениям и терапии, а в конце исследования в группе плацебо активность СКВ (счет по шкале SLEDAI, измененной для беременных) была существенно выше, также как и поддерживающая доза преднизолона. Было отмечено, что исключительно в группе плацебо развивались гестозы, в одном случае из 20 беременность окончилась гибелью плода.

Срок родоразрешения и оценка новорожденного по шкале Апгар оказались больше в группе с терапией ГХ. Ново­рож­денные в обеих группах не имели прирожденных аномалий. Rheum. Dis., 2007, 66, 1168–1172.

37. В предстоящем была показана их антивосполительная активность на животных моделях с адъювантным артритом и экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом [45].
Иммуносупрессивное действие лефлуномида было изучено на животных моделях по трансплантации.

Было показано, что лефлуномид предутверждает отторжение кожных, сердечных, почечных трансплантатов в животных моделях [46–48]. Он также эффективен в разных моделях аутоиммунных болезней, включая спонтанный синдром у MRL/lrp мышей (модель СКВ у человека) [49], антиацетилхолиновую модель миастении Gravis у крыс [50], аллергический энцефаломиелит, индуцированный Т–клетками (модель растерянного склероза) [51].

Лефлуномид зарекомендовал себя как высокоэффективный продукт в нескольких экспериментальных моделях алло– и ксенотрансплантации. Лефлуномид также эффективен в лечении острой реакции отторжения трансплантата (при предназначении через 4–6 недель после операции), в моделях трансплантации сердца у крыс лефлуномид в композиции с циклоспорином способен предотвращать хроническое повреждение коронарных артерий [45].

В первой группе ГХ воспринимали 4 пациента, во 2-ой – 21 (р 0,001), что позволило прийти к выводу о том, что внедрение ГХ ассоциировалось с сохраняющимся «бессимптомным» протромботическим состоянием, а как следует, ГХ может применяться для первичной профилактики тромбозов у аФЛ–позитивных пациентов.
Индекс повреждения органов в баллах (SLICCA) учитывает не только лишь нарушения из–за самого заболевания, да и те, что связаны с коморбидными болезнями, также с применением разных фармацевтических препаратов для его исцеления, к примеру, глюкокортикоидов (ГК), прием которых при СКВ ассоциируется с развитием катаракты, инфарктов миокарда, асептических некрозов костей, остеопоротическими переломами и т.д.

Оценка индекса повреждения органов показала, что терапия ГХ при СКВ влияет на необратимое повреждение органов [35]. Robertson S.M. Lang L.S. Leflunomide: inhibition of S–antigen induced autoimmune uveitis in Lewis rats.

Agents Actions 1994;42:176–172.
Следует отметить, что для композиции 2-ух препаратов непременно знать информацию о фармакологии и механизме их деяния, и сочетать фармацевтические средства только с различными механизмами деяния.

Уникальный механизм деяния лефлуномида, подразумевает его обширное внедрение в комбинированной терапии. Так, совместное внедрение с низкими дозами метотрексата приводит к синергическому эффекту, что было подтверждено при лечении пациентов рефракторных к исцелению одним метотрексатом.

В моделях адьювантного артрита у мышей и крыс лефлуномид предотвращал либо уменьшал степень воспаления суставов [59]. У мышей со спонтанным развитием СКВ лефлуномид предупреждал прогрессирование заболевания и развитие гломерулонефрита [49].

В модели тубулоинтерстициального нефрита, вызываемого аутоантителами против антигена базальной мембраны клубочков, лефлуномид купировал активность заболевания и уменьшал степень повреждения почек даже при позднем начале исцеления. Этот эффект коррелировал с угнетением секреции аутоантител к базальной мембране клубочков.

В модели гломерулонефрита, индуцируемого кроличьей антисывороткой к базальной мембране клубочков крыс, лефлюномид предотвращал его развитие и оказывал терапевтический эффект, снижая уровень протеинурии, гиперхолестеринемии и гиперфибриногенемии, понижая отложение фибрина, С3 и IgG в клубочках [60,61]. По данным E.S.

Kurtz и соавт. [62], лефлуномид настолько же эффективен в экспериментальной модели воспаления кожи, ингибируя формирование отека, инфильтрации нейтрофилами и высвобождение лейкотриена В4. Во всех экспериментальных моделях, эффективность коррелировала со понижением титра аутоантител.

Chromatin–IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll–like receptors Nature, 2002, 416, 603–607.
11. Means T.K., Latz E., Hayashi F., et al.Результаты подготовительных испытаний свидетельствуют об эффективности лефлуномида при лечении СКВ.

У 4 из 18 нездоровых СКВ исцеление лефлуномидом было приостановлено из-за развития побочных реакций. По окончании исследования Клиническое улучшение было отмечено у 10 пациентов из 14 было отмечено клиническое улучшение, при этом у нездоровых СКВ, при всем этом у 9 – достоверное понижение индекса активности SLEDAI, также уменьшение потребности в ГК [64].

Ревматология: национальное управление / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. – М.: ГОЭТАР–Медиа, 2008. – 720.

Решетняк. Аминохинолиновые препараты в терапии системной красноватой волчанки и антифосфолипидного синдрома. Научно–Практич.

Лефлуномид (в купе с низкими дозами преднизолона) назначали в дозе 20 мг/сут с следующим повышением (через 12 недель) до 30 мг/сут (у пациентов с полной ремиссией) либо до 40 мг/сут (у пациентов с частичной ремиссией). В течение периода наблюдения (в среднем 2,5 года) только у 1-го пациента развилось выраженное обострение, потребовавшее предназначения циклофосфамида и преднизолона, у 9 – умеренное обострение, которое купировали повышением дозы лефлуномида до 40 мг/сут.

Нарастания частоты побочных эффектов у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших высочайшие дозы лефлуномида, отмечено не было. Считают, что так как лефлуномид не скапливается в организме при нарушении функции почек, он может иметь определенные достоинства перед метотрексатом при лечении пациентов с почечной дефицитностью.

Не считая того, по сопоставлению с цитотоксическими продуктами лефлуномид пореже вызывает развитие цитопений. Есть также данные, подтверждающие эффективность лефлуномида при лечении пациентов с синдромом дуги аорты (Такаясу) [67], заболеванием Шег­рена [68], анкилозирующим спондилитом [69,70], рефрактерным дерматомиозитом [71], также с периферической полинейропатией в рамках системных ревматических болезней [72].

На местности РФ записанно два показания у лефлуномида: 1) как базовое средство для исцеления взрослых нездоровых с активной формой ревматоидного артрита и 2) для исцеления активной формы псориатического артрита.
Что касается ненужных реакций, то частота и степень тяжести желудочно–кишечных осложнений [73–75] были самыми высочайшими в 1-ые две недели приема лефлуномида [76], потом они уменьшались.

Встречались аллергические реакции и обратимая аллопеция, описан казуистический случай развития СКВ у 52–летней пациентки, получавшей лефлуномид по поводу «первичной» заболевания Шегрена [77]. Интерес­но, что при лечении лефлуномидом по сопоставлению с плацебо не отмечалось склонности к заразным болезням.

Не было выявлено оппортунистических зараз на фоне приема лефлуномида. В исследование LUMINA [36] ГХ имел очевидный протективный эффект в отношении смертельного финала (относительный риск (OР)=0,128 (95%ДИ 0,054–0,301)).

Эти выводы подтвердили результаты, приобретенные в исследовании G. Ruiz–Irastorza и соавт. [37].Фармакоэкономические нюансы
Принятым способом оценки рентабельности исцеления того либо другого заболевания считается расчет коэффициента эффективности дополнительных издержек (КЭДЗ) за год с учетом свойства жизни пациента (ГУКЖ) на фоне проводимой терапии.

По советам EULAR по исцелению РА [80], выгодным считается тот продукт, чей КЭДЗ составляет $50 000–100 000/ГУКЖ. Цена исцеления хворого с РЗ складывается из последующих составляющих [81]:

I. Прямые издержки на:
• Фармацевтическую терапию (включая административные расходы)
• Госпитализации (обусловленные самим болезнью либо его исцелением)
– Ортопедические операции
– Санаторно–курортное/восстановительное ле­че­ние
– Другие стационарные манипуляции
• Поликлиническое наблюдение
– Терапевтом/ревматологом
– Другими спецами (к примеру, физиотерапевтом)
– Консультации в пт неотложной мед помощи
• Лабораторное обследование
• Рентгенологическое обследование
• Диагностику и исцеление неблагоприятных эффектов фармацевтических препаратов
• Услуги младшего мед персонала
II.

Непрямые издержки на:
• Другие издержки (издержки неиспользованных способностей)
– Утрата должности/отсутствие карьерного роста и прибавок в заработной плате
– Услуги соц работников
• Издержки вследствие отмены продукта (прямые и непрямые издержки на другое исцеление)
III.

Нематериальные издержки
• Состояние жизни
• Боль, депрессия / ужас
Гидроксихлорохин
Исследования рентабельности внедрения ГХ единичны, имеются только при РА, при этом в данных работах предназначение продукта проводилось исключительно в композиции с другими БПВП (обычно, с метотрексатом либо с метотрексатом и сульфасалазином сразу).

Эти исследования касались оценки цены исцеления био агентами по сопоставлению с классическими медленнодействующими БПВП [82–84]. Фарма­ко­экономический эффект его внедрения не оценен при СКВ, также при РА в сопоставлении с другими БПВП.
Лефлуномид

В мировой литературе представлено очень не много научных работ по оценке рентабельности цитотоксических препаратов ввиду их низкой цены по сопоставлению с био агентами. Лефлуномид является более исследованным посреди всех иммунодепрессантов [85–87].

Metzler C., Arlt A.C., Gross W.L. et al. Peripheral neuropathy in patients with systemic rheumatic diseases treated with leflunomide. AnnRheumDis 2005, 64, 1798–1800
73. Leflunomide and malononitriloamides Exp.Opin.Invest.Drugs 1997;6:51–64

46. Kuchle CCA, Thoenes GH, Langer KH, Schorlemmer HU, Bartlett RR, Schleyerbach R. Prevention of kidney and skin graft rejection in rats by leflunomide a new immunomodulating agent. Inflamm Res 1995;44(suppl 2):207–8.
59. Glant T.T. et al.

Suppression of autoimmune responses and inflammatory events by leflunomide in an animal model for rheumatoid arthritis. Rheumatoid arthritis: what does it cost and what factors are driving those costs? Results of a survey in a community–derived population in Malmo, Sweden. Scand J Rheumatol 2007; 36: 179–183.
3. Pugner K.M., Scott D.I., Holmes JW, et al.

The costs of rheumatoid arthritis: an international long–term view. Semin Arthritis Rheum 2000;29:305–20.
4. Fautrel B, Guillemin F. Cost of illness studies in rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2002;14:121–6.

5. Michaud K, Messer J, Choi HK, et al. Direct medical costs and their predictors in patients with rheumatoid arthritis: a three–year study of 7,527 patients. Arthritis Rheum 2003;48:2750–62
6. В тоже время в этом исследовании у 4 нездоровых СКВ исцеление лефлуномидом было приостановлено из-за развития побочных реакций.

L–S. Tam и соавт. [65] отметили сворачивание нефрита у 5/17 нездоровых с волчаночным гломерулонефритом и нефротическим синдромом, у 8/17 пациентов – частичный ответ на терапию (понижением протеинурии на 30% от начального уровня) и у 4/17 терапия была неэффективна за период наблюдения 52 недели.7.

Fox R. Antimalarial drugs. Mechanisms of action in autoimmune disease and prospects for drug development. Clowse M.E., Magder L., Witter F., Petri M. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy.

Arthritis Rheum., 2006, 54(11), 3640–3647.
42. В. Кондратьева, Т. М. Все нездоровые получали стандартную схему терапии лефлуномидом: по 100 мг 1-ые 3 денька, потом по 20 мг/сут.

Эффективность и переносимость лефлуномида была оценена и при системных васкулитах. Было проведено открытое исследование (в рамках фазы II), посвященное оценке эффективности внедрения лефлуномида у пациентов с генерализованным гранулематозом Вегенера [66].

В исследование было включено 20 пациентов: у 4 из их была достигнута полная, у 12 – частичная ремиссия после стандартной терапии циклофосфамидом и преднизолоном. Petri M. Hydroxychloroquine use in the Baltimore Lupus Cohort: effects on lipids, glucose and thrombosis. Lupus, 1996, 5, 16–22.
Semin.

Arthritis Rheum., 1993, 23, 82–91.
10. Leadbetter E.A., Rifkin I.R., Hohlbaum A.M., et al.Одним из главных показаний к предназначению лефлуномида является РА.

Продукт понижает клиническую активность артрита, замедляет прогрессирование деструкции суставов и может быть применен в составе комбинированной терапии [6]. Не считая того, лефлуномид отлично зарекомендовал себя в лечении псориатической артропатии: улучшение наблюдалось как в отношении суставного синдрома, так и в отношении поражения кожи при вульгарном псориазе [63].

При приобретенных воспалительных артропатиях лефлуномид назначают по 100 мг/сут в течение 3 дней (насыщающая доза), потом по 20 мг/сут.
Modelling the costs and effects of lefl unomide in rheumatoid arthritis. Eur J Health Econ 2002;3:180–7

89. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, et al. A comparison of the effi cacy and safety of lefl unomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis.12. Клинические советы.

Ревматология. Под ред. Е.Л.Насонова. Москва, ГЭОТАР–Медиа, 2010, 752 c.
13.

Рациональная фармакотерапия ревматических болезней. Управление для практикующих докторов. Под ред.

В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. В последние годы установлено воздействие АП на воспалительные цитокины. Оказалось, что данные препараты более эффективны у пациентов с высочайшим уровнем ФНО–α и низким уровнем интерлейкина–10 [19].

Новенькая эпоха внедрения АП началась с открытия их антитромботических параметров. Antimalarials in cutaneous lupus erythematosus: mechanisms of therapeutic benefit. Lupus, 2002, 11, 71–81.
15.

Tsakonas E., Joseph L., Esdaile J.M. et al.36. Alarcon G.S., McGwin G., Bertoli A.M., et al. Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann.87.

Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г., Жилина А.Н. Клинико-фармакологическая экспертиза лефлуномида при ревматоидном артрите.17. Andrade R.M., Alarcon G.S., Gonzalez L.A., et al. Seizures in patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic cohort (LIV). Ann Rheum Dis 2006;65:417–418

66. Metzler C, Fink C, Lamprecht P, Gross WL, Reinhold–Keller E. Mainenance of remission with leflunomide in Wegener’s granulomatosis. Период полувыведения ГХ (Плаквенил) – до 299 ч. В неких странах налажен мониторинг ГХ в реальной медицинской практике [38].

Потому что дневная и суммарная доза АП оказывают влияние на развитие разных побочных эффектов (табл. 2), относительно неопасная доза ГХ составляет 6,5 мг/кг/сут (расчет по «идеальной массе тела») [40].
Lopez P., Gomez J., Mozo L., et al. Cytokine polymorphisms influence treatment outcomes in SLE patients treated with antimalarial drugs.

Arthritis Res.55. Hambleton P, McMahon S. Drug actions on delayed–type hypersensitivity in rats with developing and established adjuvant arthritis. Hydroxychloroquine sulphate in prevention of deep venous thrombosis following fracture of the hip, pelvis, or thoracolumbar spine. J. Bone Joint Surg.

Am., 1976, 58, 1089–1093.
21. Edwards M.H., Pierangeli S.S., Liu J.H., et al. Hydroxychloroquine reverses thrombogenic properties of antiphospholipid antibodies in mice. Curr Opin Rheumatol 1999 11(1) 41–46

68. J M van Woerkom, A A Kruize, R Geenen et al. Safety and efficacy of leflunomide in primary Sjogren’s syndrome: a phase II pilot study. Ann Rheum Dis 2007;66:1026–1032
69.

Hydroxychloroquine reverses platelet activation induced by human IgG antiphospholipid antibodies. Thromb. Haemost., 2002, 87, 518–522.
23. У 3 новорожденных отмечались конфигурации в анализах при оценке функции печени и почек, но к 1 году жизни данные нарушения пропали [43].

Не считая того, внедрение ГХ во время беременности возможно окажется полезным. Так, в 2001 г. Borba E.F., Bonfa E. Longterm beneficial effect of chloroquine diphosphate on lipoprotein profile in lupus patients with and without steroid therapy. J.Rheumatol., 2001, 28, 780–785.
25. Ревматол.

2008, 4, 58–64
9. Fox R.I. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug.26. Tam L.S., Gladman D., Hallett D., et al.

Effect of antimalarial agents on the fasting lipid profile in systemic lupus erythematosus. J.Rheumatol., 2000, 27, 2142–2145.
27. Wallace D.J., Metzger A.L., Steicher V.J., et al. The cholesterol–lowering effect of hydroxychloroquine in patients with rheumatic disease: reversal of deleterious effects of steroids on lipid.

Am.J.Med., 1990, 89, 322–326.
Choi H. K.,. Seeger J. Am.J.Med., 1994, 96, 254–259.
29. Powrie J.K., Shojaee–Maradie F., Watts G.F. et al. Transplant Proc 1991;23:1083–6.
47. Schorlemmer HU, Seiler FR, Bartlett RR. Does hydroxychloroquine sulfate prevent clot formation in systemic lupus erythematosus? Arthritis Rheum., 1987, 30, 1435–1436.
31. Wallace D.J., Linker–Israeli M., Metzger A.L., Stecher V.J.

The relevance of antimalarial therapy with regard to thrombosis, hypercholesterolemia and cytokines in SLE. Разработка ранешних исследовательских критериев и принципа «treat to target» – исцеление до заслуги цели, возникновение новых высокоэффективных препаратов, с одной стороны, позволило понизить процент инвалидизации и развития необратимых повреждений у пациентов трудоспособного возраста, а с другой стороны – привело к резкому подъему конкретных мед издержек [5].

Арсенал современного ревматолога состоит из целого ряда базовых антивосполительных препаратов (БПВП), любой из которых, по отдельности либо в композиции, обладает своей эффективностью, схемой контроля переносимости, безопасности и цены. В числе этих препаратов сульфасалазин, метотрексат, пеницилламин, циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн, циклоспорин, аминохинолиновые препараты (хлорохин, гидроксихлорохин).

Scand. J. Rheumatol., 1996, 25, 191–193.
33. Petri M., Hochberg M., Hellmann D., et al. Incidence and predictors of thrombotic events in SLE: protective role of hydroxychloroquine.

Arthritis Rheum., 1992, 35, 54.
34. Erkan D., Yazici Y., Peterson M.G. et al. A cross–sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome.

Rheumatology, 2002, 41, 924–929.
В 1970–1980 годах АП использовались для профилактики тромбозов глубочайших вен после ортопедических операций [20].

Потом было показано, что ГХ in vitro ингибирует активацию тромбоцитов, вызванную антифосфолипидными антителами (аФЛ), а у лабораторных животных уменьшает размеры и время существования тромба, индуцированного антикардиолипиновыми антителами (аКЛ). Один из противосвертывающих устройств продукта заключается в дозозависимом угнетении экспрессии IIb/IIIa–гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, ответственных за их связывание с важными активаторами агрегации (фибриногеном, фибронектином, фактором Виллебран­да и др.).

Таким макаром, ГХ имитирует действие специфичных ингибиторов IIb/IIIa–гликопротеиновых рецепторов, таких как абциксимаб, тирофибан и т.д. [21,22], оказывая антитромбоцитарное действие. XVI. Association of hydroxychloroquine use with reduced risk of damage accrual. Arthrit.

Rheum., 2005, 52, 1473–1480.
The Canadian hydroxychloroquine study group. A long–term study of hydroxychloroquine withdrawal on exacerbations in systemic lupus erythematosus.

Lupus, 1998, 7, 80–85.
16. Нейро­офтальмологическое обследование и исследование слуха этих малышей в более позднем возрасте (1,5–3,0 года) также не выявило каких–либо дефектов.

Невзирая на настолько отличные результаты, в Рф ГХ изредка употребляется у пациенток с СКВ и с АФС во время беременности, потому что его применение в этот период до сего времени официально не разрешено.
Лефлуномид

Лефлуномид (Арава®) является дериватом изоксазола и в желудочно–кишечном тракте и плазме стремительно трансформируется в активный метаболит малононитриламид. Поначалу вещества этой группы разрабатывались, как часть сельскохозяйственного гербицидного проекта.

Ruiz–Irastorza G., Egurbide M.–V., Pijoan J.–I. et al. Effect of antimalarials of thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 2006, 15, 577–583.
38.

Costedoat–Chalumeau N., Amoura Z., Hulot J.S., et al. Very low blood hydroxychloroquine concentration as an objective marker of poor adherence to treatment of systemic lupus erythematosus. Ann. D Gensburger, M Kawashima, H Marotte et al. Lupus erythematosus with leflunomide: induction or reactivation?

Ann Rheum Dis 2005;64:153–155
78. Waldman WJ Knight DA Blinder L et al. Inhibition of cytomegalovirus in vitro and in vivo by the experimental immunosuppressive agent leflunomide.

Secondary myelodysplastic syndrome after hydroxychloroquine therapy. Ann. Hematol., 2007, 86(7), 531–534.
40. Sato E.I.

Advances in treatment of cutaneous lesions in patients with lupus erythematosus. Lupus, 2007, 16, 37–38.
41. Clin. Immunother., 1995, 4, 1–16
8. Л.ГХ (Плаквенил) обладает также гиполипидемическими качествами, он нормализуют липидный профиль, снижая уровень общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности и в то же время повышая концентрацию ХС липопротеидов высочайшей плотности в крови, что при предназначении вместе с глюкокортикоидами (ГК) позволяет частично нивелировать нехороший эффект последних [24–27].

Гипогликемическое, гиполипидемическое действие и уменьшение резистентности к инсулину при использовании ГХ были продемонстрированы у нездоровых РЗ и сладким диабетом [28,29].
Тромбозы, обусловленные атеросклеротическим поражением сосудов либо ассоциированные с АФС, связаны с неблагоприятным прогнозом при СКВ.

D.J. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000;39: 655–65.
77. Lancet, 2002, 359, 524–525.
44. Levy R.A., Vilela V.S., Cataldo M.J. et al. По данным этих создателей, 15–летняя выживаемость в группах с АП и без АП составила соответственно 95 и 68% (р 0,001).

Любопытно, что посреди обстоятельств погибели у тех пациентов, которые когда–либо лечились АП, не было кардиоваскулярных катастроф.
ГХ метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, выводится почками и в маленьком проценте (наименее 10%) – с желчью.

В моче ГХ может определяться в течение нескольких месяцев и даже лет после прекращения исцеления.Показатель «стоимость–эффективность» лефлуномида позволяет считать продукт экономически оправданным для исцеления. По результатам фармакоэкономического моделирования, оценивающего перспективность внедрения продукта, цена стартовой монотерапии Аравой® меньше, чем цена монотерапии метотрексатом либо сульфасалазином в случае перехода из–за неэффективности этих средств на другие антивосполительные препараты либо комбинированную терапию [87].

Литература
1. Fautrel B., Clarke A.E., Guillemin F. et al. Effects of chloroquine on the dyslipidemia of non–insuline–dependent diabetes mellitus. Metabolism, 1993, 42, 415–419.
30.

Wallace D.J. Prolongation of allogeneic transplanted skin grafts and induction of tolerance by leflunomide, a new immunosuppressive isoxazol derivative. Transplant Proc 1993;25:763–7.
48. Williams JW, Xiao F, Foster PF, Chong A, Sharma S, Bartlett R, et al.

Immunosuppressive effects of leflunomide in a cardiac allograft model. Transplant Proc 1993;25: 745–6.
49. Popovic S, Bartlett RR.

Disease modifying activity of HWA 486 on the development of SLE in MRL/1–mice. Agents Actions 1986;19:313–14.
50. Wal­lace [30] представил, что исцеление ГХ приводит к понижению частоты тромбоэмболических осложнений у пациентов с СКВ и АФС.

В процессе долгого наблюдения за большой группой аФЛ–позитивных пациентов с СКВ было установлено, что у нездоровых, получавших ГХ, частота тромбоэмболических осложнений была ниже (11%), чем у пациентов, не принимавших ГХ (20%) [30,31]. Схожие данные были продемонстрированы M. Bartlett RR, Anagnostopulos H, Zielinski T, Mattar T, Schleyerbach R. Effects of leflunomide on immune responses and models of inflammation.

Seminars in Immunopathology 1993;14:381–94.
52. Kuo EA, Hambleton PT, Kay DP, Evans PL, Matharu SS, Little E, et al. Synthesis, structure – activity relationships, and pharmacokinetic properties of dihydroorotate–dehydrogenase inhibitors: 2–cyano–3–cyclopropyl–3–hydroxy–N–[3’–methyl–4’–(trifluoromethyl)phenyl]–propenamide and related compounds.

J Med Chem 1996; 39: 4608–21.
53. Bartlett RR, Schleyerbach R. Immunopharmacological profile of a novel isoxazol derivative, HWA 486, with potential antirheumatic activity – I. Disease modifying action on adjuvant arthritis of the rat. Int J Immunopharmacol 1985; 7:7–18.

54. Pasternak RD, Wadopian NS, Wright RN, Siminoff P, Gylys JA, Buyniski JP. Disease modifying activity of HWA 486 in rat adjuvant–induced arthritis. Agents Actions 1987;21:241–3.
Ther, 2006, 8, R42.

20. Hansen E.H., Jessing P., Lindewald H., et al. Agents Actions 1990;29:328–32.
56. Bartlett RR. Immunopharmacological profile of HWA 486, a novel isoxazol derivative – II. In vivo immunomodulating effects differ from those of cyclophosphamide, prednisolone, or cyclosporin A. Int J Immunopharmacol 1986;8:199–204.
57. Bartlett RR., Mattar T., Weithmann U. et al. Leflunomide (HWA 486): a novel immunorestoring drug. Therapeutic Approaches to Inflammatory Diseases 1988: 215–228
58.

Zielinski T, Zeitter D, Mullner S, Bartlett RR. Leflunomide, a reversible inhibitor of pyrimidine biosynthesis. Costs of rheumatoid arthritis: new estimates from the human capital method and comparison to the willingness–to–pay method. Med Decis Making 2007; 27: 138–150.
2. Jacobsson L.T., Lindroth Y., Marsal L. et al.

Agents Action 1994; 41:276–270
60. Ogawa T., et al. Therapeutic effects of leflunomide, a new antirheumatic drug, on glomerulonephritis induced by antibasement membrane antibody in rats.65. L–S Tam E K Li, C–K Wong et al.

Safety and efficacy of leflunomide in the treatment of lupus nephritis refractory or intolerant to traditional immunosuppressive therapy: an open label trial. Отме­чалось также существенное улучшение свойства жизни и многофункциональных возможностей на фоне исцеления лефлуномидом.

Замедление рентгенологического прогрессирования суставов было таким же, как при лечении сульфасалазином и метотрексатом и существенно больше по сопоставлению с плацебо. Ранее дискутируемое внедрение комбинированной терапии при рефрактерных к исцелению классическими БПВП случаях, также при высочайшей активности ранешнего РА, сейчас не вызывает колебаний.62.

Kurtz E.S. et al. Leflunomide: an active anti–inflammatory and antiproliferative agent in models of dermatologic disease. Inflamm. Res. 1995; 44: 187–188
63. M Cuchacovich, L Soto. Leflunomide decreases joint erosions and induces reparative changes in a patient with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:942–943
64. Remer CF, Weisman MH, Wallace DJ. Benefits of leflunomide in systemic lupus erythematosus: a pilot observational study. Lupus 2001;10(7):480–3.
Clin. Immunol.

Immunopharmacol. 1991; 61:103–118.
61. Ann. Rheum. Dis., 2008, 67: 829–834.
18. Rheumatology (Oxford), 2004;43:315–20
67. Gross W.L. New concepts in treatment protocols for severe systemic vasculitis. Circulation, 1997, 96, 4380–4384.
22. Espinola R.G., Pierangeli S.S., Gharavi A.E., Harris E.N. Haibel H., Rudwaleit M., Braun J. et al. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:124–126,.

В исследовании LUMINA, в каком было выявлено развитие эпилептических приступов у 40 из 600 пациентов (6,7%) с СКВ, исцеление ГХ содействовало повышению периода от постановки диагноза СКВ до появления эпилепсии (отношение шансов (ОШ)=0,35, 95%ДИ 0,15–0,8, р=0,013) [17]. Иммуноло­гические нарушения (скорость аккумуляции аутоантител и позитивность разных аутоантител) у нездоровых СКВ на фоне терапии ГХ оказались наименее выраженными [18].

Антивосполительный эффект АП имеет непростой генез (табл. 1). По–видимому, прерывание путей, стимулирующих В–клетки, приводит к понижению активности заболевания.81.

Kavanaugh A. Health economics: implications for novel antirheumatic therapies. Ann Rheum Dis 2005;64:iv65–iv69
82.Было показано, что лефлуномид является более выгодным по сопоставлению с сульфасалазином [87,88].

Данные, приобретенные при проведении рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследовательских работ (РПКИ) сравнительной эффективности метотрексата и лефлуномида у пациентов с РА [89,90], были противоречивы, в связи с чем сравнительный фармакоэкономический анализ использования этих препаратов, основанный на результатах данных РПКИ, носит спорный нрав [91]. Предназначение базового антивосполительного продукта (БПВП) при ранешном артрите более выгодно по сопоставлению с пирамидной стратегией, основанной на поочередном предназначении нестероидных антивосполительных препаратов (НПВП), ГК и БПВП [92].

Mladenovic V, Domljan Z, Rozman B, Jajic I, Mihajlovic D, Dordevic J, et al. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis: results of a randomized, placebo–controlled, phase II study. Arthritis Rheum 1995;38:1595–603.
74.

Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared to placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999;159:2542–50.
75.

Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Loew–Friedrich I, et al.Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double–blind, randomised, multi–centre trial. Lancet 1999;353:259–66.
76. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gomor B, et al.43. Motta M., Tincani A., Faden D. et al.

Antimalarial agents in pregnancy. Rheum. Dis., 2007, 66(6), 821–824.
39. Muslimani A.A., Spiro T.P., Chaudhry A.A., Daw H.A. Intervirology 1999;42(5–6):412–8
79. Waldman W.J., et al. Inhibition of CMV in vitro and in vivo by the experimental immunosuppressive agent leflunomide. Intervirology 1999; 42:412–418
80. Schoels M., Wong J., Scott D. L. et al.

Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:996-1004.
Ann Rheum Dis 2005;64:1761–1764

71. V S Sangle, S R Sangle, D P D’Cruz. Leflunomide as a remissionmaintaining therapy in difficult–totreat dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2008;67:723
72.28.

Petri M., Lakatta C., Magder L., Goldman D.W. Effect of prednisone and hydroxychloroquine on coronary artery disease risk factors in systemic lupus erythematosus: a longitudinal data analysis. D., Kuntz K. M. A cost–effectiveness analysis of treatment options for patients with methotrexate–resistant rheumatoid arthritis.

ARTHRITIS & RHEUMATISM 43 (10), 2316–2327,
83. Kremer J.M. Rational use of new and existing disease–modifying agents in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2001 134 (8), 695–706;
84. Gabriel SE, Coyle D, Moreland LW. A clinical and economic review of disease–modifying antirheumatic drugs. Pharmacoeconomics 2001;19(7):715–28
85. Schadlich PK, Zeidler H, Zink A, et al.

Modelling cost effectiveness and cost utility of sequential DMARD therapy including leflunomide for rheumatoid arthritis in Germany: II. The contribution of leflunomide to efficiency. Pharmacoeconomics 2005;23:395–420.,

86. Maetzel A, Strand V, Tugwell P, et al. Cost effectiveness of adding lefl unomide to a 5–year strategy of conventional disease–modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;47:655–61.
Kasitanon N., Fine D.M., Haas M., et al.

Hydroxychloroquine use predicts complete renal remission 12 months among patients treated with mycophenolate mofetil therapy for membranous lupus nephritis. Lupus, 2006, 15, 366–370.
Не так давно было найдено, что ГХ восстанавливает способность аннексина A5 связываться с фосфолипидами клеточных мембран, нарушенную аФЛ при антифосфолипидном синдроме (АФС) [23].

Эти данные свидетельствуют еще об одном антитромботическом воздействии ГХ, а конкретно,– на составляющие фибринолиза. Благодаря широкого его воздействия на разные этапы свертывания крови ГХ является обснованным продуктам в профилактике тромбозов при АФС.

Human lupus autoantibody–DNA complexes activate DCs through cooperation of CD32 and TLR 9. J. Clin. Invest., 2005, 115, 407–417.
Rheumatology (Oxford) 2000;39:655–65.,
90. Strand V, Tugwell P, Bombardier C, et al.

Function and health–related quality of life: results from a randomized controlled trial of leflunomide versus methotrexate or placebo in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis Rheum 1999;42:1870–8
91.

Finckh A, Bansback N, Marra CA, et al. Treatment of very early rheumatoid arthritis with symptomatic therapy, disease–modifying antirheumatic drugs, or biologic agents: a cost–effectiveness analysis. Ann Intern Med 2009;151:612–21
92. Welsing PM, Severens JL, Hartman M, et al.

Modeling the 5–year cost effectiveness of treatment strategies including tumor necrosis factor–blocking agents and lefl unomide for treating rheumatoid arthritis in the Netherlands. Arthritis Rheum 2004;51:964–73
Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: