НЬЮВАК. Тайна рака: сон иммунных клеток рождает чудовищ…

25-09-2013

НЬЮВАК. Тайна рака: сон иммунных клеток рождает чудовищ…
Для бодрствующих существует один общий мир, а из спящих каждый отворачивается в собственный свой. Гераклит Эфесский, (544-483 гг. до н. э.)….

Доктор Миша Ситковский – главный разработчик одной из передовых научных концепций, предлагающих успешное исцеление онкологических и заразных болезней. В текущее время он занимает позицию привилегированного ученого (Presidential Scholar) в Дана-Фарбер Институте рака Гарвардского мед центра США (Dana-Farber Cancer Institute in HarvardInstitutes of Medicine), также является директором Института воспалительных болезней (New England Inflammation and Tissue Protection Institute), который он основал в Северо-Восточном институте (Бостон, США).

В течение 20 лет он возглавлял лабораторию в Государственном институте здоровья США (Lab Chief at the National Institites of Health, USA).Миша Ситковский обширно известен по базовым исследованиям относящимся к очень общим биохимическим и физиологическим механизмам, которые в мед определениях звучат как «гипокси-индуцированные и аденозин-опосредованные механизмы в онкологических, воспалительных и заразных заболеваниях». Мы решили попросить его очень просто разъяснить общие механизмы этих болезней и описать перспективы борьбы с ними.

– Миша Владимирович, поведайте пожалуйста читателям нашего журнальчика о достигнутом вами прогрессе в лечении самых небезопасных болезней, с которыми вы имеете дело.
– Может быть, это звучит феноминально, но нашим наибольшим достижением будет то, что мы научились наращивать воспалительный процесс.

Да, да, конкретно наращивать! Меня спрашивали: «Зачем необходимо наращивать воспаление? Это уже плохо – для чего же делать еще ужаснее? »И я объясняю, что есть случаи, и очень принципиальные, в медицине, когда необходимо наращивать воспалительное поражение ткани.

И сравнили в лабиринте поведение нокаутных мышей с контрольными. После двухнедельной тренировки и нормального сна все мыши – и контрольные, и нокаутные – справлялись с задачей в лабиринте практически без ошибок.

Но когда их тестировали в лабиринте в период ограничения сна, между мышами наблюдалась разница. На данный момент, к огорчению, развивается туберкулезная амеба, которая не восприимчива к лекарствам. Ни одно из противотуберкулезных фармацевтических средств не работает.

Надежда лишь на свой ответ организма. Ситковского, объясняющее механизм того, как можно заблокировать защиту раковых клеток от иммунной атаки.

Доклинические исследования, которые проводились в течение 25 лет учеными в ведущих лабораториях Массачусетского технологического института (MIT), Национального института здоровья (NIH) и Института воспаления и защиты тканей Новой Англии (NEITPI) в США, доказывают, что предлагаемая новая технология позволяет добиться излечения опухолей мозга, легких, меланомы и создать иммунную память против рака, таким макаром сделав противоопухолевые вакцины гораздо более эффективными.
Все как-то смирились с тем, что есть смертность от бактерий.

Они могут находиться и действовать в тканях, бедных кислородом: воспаленные ткани, ткани захваченные отеком. Нейтрофилы распознают, а затем поглощают бактерии и продукты распада тканей и разрушают их своими ферментами.]Это сейчас считается вроде бы вирулентным фактором – за счет приспособительной изменчивости.

Но изменчивость – это то, что может «поймать» иммунная система, если будет обучаться, но сначала надо ее разогнать на полную мощность, снять торможение. И мы это сделали.
От этой двери ни у кого нет ключа – ведь мы пользуемся своим организмом без ключа.

Но изучая физиологические принципы работы организма, мы обнаружили, что некоторые «базовые» функции организма (такие как механизм сна и бодрствования) требуется подкорректировать в нужных местах – тогда и у нас появился недостающий ключ!
И если мы предъявим этот ключ в России, это произведет такой же эффект, как запуск первого советского спутника (тогда, в конце 1950-х годов, Россия опередила США и оказалась первой страной, запустившей спутник!).

Американцы действительно считали тогда, что они отстали. Так что процесс идет, мы продвинулись в сторону практического воплощения.
Я, кстати, могу поведать еще о другом итоге.

Наша основная цель – рак, но такая же неувязка, а конкретно усилить иммунный ответ, – существует и с микробами. И вот мы не так давно выпустили работу в научных журнальчиках «Critical care medicine», «American Journal of Immunology» и ряде других изданий, где написали, как мы можем предупредить погибель от сепсиса.

Итак вот, представьте: за рулем очень опытнейший человек, человек в возрасте. Этот старый человек знает жизнь и знает, что необходимо водить машину очень осторожно. А что такое – очень осторожно?

Это означает, что сразу с педалью газа нужно сходу надавить также и педаль тормоза! Другими словами на всякий случай тормоз у него всегда включен. И вот оказывается, что иммунная система работает таким же анекдотичным образом – тормоз иммунной системы всегда нажат.

Единственная надежда на иммунитет. Вы сможете спросить: «Ведь есть же лекарства, они должны уничтожить бактерии». Но лекарства не управляются! Бактерии вырабатывают устойчивость к лекарствам либо прячутся кое-где от лекарств – до конца этого никто не соображает.

Но люди все равно умирают, неважно – от рака или заражения.
Считается, что в текущее время бактерией M. tuberculosis инфицирована примерно треть населения Земли, и примерно каждую секунду возникает новый случай инфекции.

Доля людей, которые заболевают туберкулезом каждый год в мире, не изменяется или снижается, однако из-за роста численности населения абсолютное число новых случаев продолжает расти. По данным ВОЗ, в 2007 г. насчитывалось 13,7 млн зарегистрированных случаев хронического активного туберкулеза, 9,3 млн новых случаев заболевания и 1,8 млн случаев смерти, приемущественно в развивающихся странах.

В чем все-таки разница? Те, кто выжили, у их посильнее иммунная система! Потому тем, кто не выживает, мы, может быть, могли бы посодействовать, усилив их иммунный ответ.

Никто в сути не знает, что конкретно провоцирует иммунный ответ. Но наши исследования проявили: в организме всегда существует неизменное, «нормальное» торможение иммунного ответа, и это резерв против возбудителя – сокрытый резерв организма, который всегда ингибирует иммунный ответ.

Это тот «резервный» иммунитет, который и будет употребляться нами, это конкретно то, что нужно для исцеления!
– Ингибирует иммунный ответ – означает подавляет, уменьшает его? А ведь нужно бы было прирастить? Разве не так?

– Я всегда привожу таковой анекдотичный, но соответствующий пример – как водят машину пенсионеры в Америке. Дело в том, что в Америке даже очень пенсионеры ведут активный стиль жизни – к примеру, водят машину.

В Майами меня поразили машины, у каких будто бы не было водителя. Оказалось, что очень нередко шофер – сухонький старичок либо бабушка, и они так низковато посиживает, что головы практически не видно. Кажется, что за рулем никого нет.

Но пока на экспериментальных моделях, животных.
– Это происходит в связи с неконтролируемым размножением микробов?
– В наши деньки, в XXI веке, люди все еще погибают из-за сепсиса, инфецирования крови, как говорится в быту.

И с этим необходимо биться.Мы публиковали работу в журнальчике, где написали, что мы открыли тормоза воспаления. Тогда выходит, что мы знаем, что убрать, чтоб не было тормозов.

Мы отыскали контрольный сенсор, который необходимо убрать, тогда и тормоза не будут работать, и иммунная система будет намного посильнее.
– Другими словами можно будет дать газ мотору иммунной системы?
– Нет, газ иммунной системы всегда как раз на максимуме.

Бактерии употребляют его для собственных целей, чтоб нейтрализовать нейтрофилы.* [* Нейтрофилы, либо нейтрофильные гранулоциты – один из видов лейкоцитов, белоснежных клеток крови, которые участвуют в поддержании иммунитета человека и играют главную роль в борьбе с бактериальными инфекциями. Основная функция нейтрофилов – фагоцитоз (ликвидирование бактерий).

При острых инфекционных заболеваниях число нейтрофилов быстро повышается. Он обеспечивает (совместно с возбуждением) нормальную деятельность всех органов и организма в целом, имеет охранительное значение (сначала для нервных клеток коры мозга), защищая нервную систему от перевозбуждения.

И.П. Павлов называл распространение торможения по коре огромных полушарий мозга «проклятым вопросом физиологии».
И вот мы конструировали то, что происходит в насыщенной терапии – реанимации, где за нездоровыми очень пристально смотрят.

Мы конструировали на мышах инфецирование микробами, бактериальный аппендицит – когда нездоровые погибают от инфецирования крови микробами. И при помощи наших фармацевтических средств получили большущее увеличение выживаемости.

– Другими словами вы сняли торможение, которое мешало разогнаться мотору иммунной системы, и она совладала.
– Да. Я всегда шучу, что бактерии прочли наши статьи и стали использовать механизм, который мы обрисовали, чтоб себя защитить от иммунной системы.

Оказывается, это так мощнейший общий механизм, что он употребляется практически везде. Если возвратиться к нашему примеру с южноамериканскими пенсионерами за рулем, то, когда вы газ на сто процентов уже нажали, вы едете стремительно, а если желаете еще резвее, но у вас нет больше газа, тогда уберите в конце концов тормоз!

Это конкретно то, что мы и научились делать – убирать торможение. И оказалось, что торможение, сон – это так общий процесс, что нам и не снилось! Это явление существенно обширнее, чем то, что происходит в нервной системе.

Торможение в физиологии – активный нервный процесс, вызываемый возбуждением и проявляющийся в угнетении либо предупреждении другой волны возбуждения.– Тут принципиально всегда различать две стадии: первую, когда еще как бы нет первой раковой клеточки, тогда и да – воспалительный процесс может содействовать ее появлению; и 2-ая – когда рак уже есть, но непонятно, как с ним биться. 1-ая стадия для нас уже история, это то, что было до начала нашей работы.

Наша исследовательская программка не включает исследование механизма того, как появляются раковые клеточки, но мы ищем, что делать, когда у пациента есть метастазы либо остаточная опухоль после хирургического вмешательства и химиотерапии. Когда опухоль уже образовалась, когда она вырастает и образует раковую ткань – именно тогда, чтоб ее убить, уже есть поле, где можно использовать наше открытие.

Но есть иной способ иммунотерапии – удалить иммунологические тормоза. Вот я и обнаружил физиологические тормоза сна – они оказались глубоко «утоплены» в нормальной жизнедеятельности организма, хотя в общем-то всегда были на виду, ведь мы спим каждый день, но просто перестали об этом задумываться.

А раньше изучался и был известен только иммунологический «мотор», который включался организмом в ответ на внешние вторжение. И все внимание исследователей сосредоточивалось на том, как дать этому мотору «газ».
– Не боитесь, что они прочитают вашу статью?

(М. Ситковский смеется.)
– И теперь мы надеемся, что-то же самое лекарство, которое компания«НьюВак» делает в «Сколково», для того чтобы убрать тормоза иммунной системы, чтобы улучшить иммунное разрушение опухоли, мы можем использовать, чтобы улучшить выживаемость больных, которые имеют бактериальное поражение.

Это будет иметь просто огромное применение. Я надеюсь опять же увидеть людей, которые благодаря этому выживают. Рак чем страшен? Своей непредсказуемостью. Ведь никто не знает, нападет на него рак завтра или нет.

А заражение бактериями нам кажется совсем другой проблемой, мы привыкли к ней, она существует давным-давно, тогда как рак стал основной проблемой сравнительно недавно. И тут необходимы свежайшие идеи.

Таковой мыслью и стало наше осознание того, что нужно прирастить воспаление – ведь тем возрастает и иммунный ответ организма.
– Но мы не раз слышали от докторов, что время от времени дает сбой конкретно иммунный ответ.

И очень нередко молвят, что, если очень длительно продолжается воспаление, то оно, как следствие, приводит к раку.
И кроме того, я надеюсь, что туберкулезную бактерию и туберкулезную инфекцию, которая стала бичом в почти всех странах, мы тоже сумеем«накрыть» на основе этого общего подхода.

Национальное агентство США по здравоохранению ставит борьбу с туберкулезам едва ли не на первое место.
В рамках проекта компании «НьюВак» по разработке инновационной технологии иммунотерапии рака будут проведены клинические исследования для подтверждения научной концепции и разработан новый ко-адъювант для использования с лечебными противоопухолевыми вакцинами.

В основе технологии лежит открытие профессора М. Но факт: в одной и той же поликлинике из тыщи нездоровых, допустим, 400-500 выживают, а 500 погибают от сепсиса. С теми же самыми микробами.

Те, которые выжили, и те, кто погиб, – они все получали лекарства.Распространение туберкулеза по миру неравномерно: около 80% населения в почти всех азиатских и африканских странах имеют хороший результат туберкулиновых проб, но только среди 5-10% населения США такой тест положителен. По некоторым данным, на территории РФ тубинфицированность взрослого населения приблизительно в 10 раз выше, чем в продвинутых странах.

– Давайте поговорим о том, что является новыми методами в борьбе с раком.
– Конечно, есть огромные успехи в хирургии.

До сего времени хирурги должны быть горды тем, что именно они продлевают жизнь наибольшему числу раковых больных (если посчитать процентный вклад эффективности различных видов лечения).
– Хирурги просто механически удаляют раковые опухоли?
– Да.

Но что они не могут делать, так это удалить опухоль там, где ее нельзя удалить, т. е. там, где им ее не видно. Я посещал много докладов, на которых говорилось: проблема именно в том, чего мы не видим, а не в том, что видим. И это был хороший стимул.

Человечество выиграло, технология выиграла – появился стимул к развитию. Сейчас у России возникает уникальная возможность повторить «спутник-эффект» – на этот раз в терапии рака.

Есть серьезные достижения в этой области именно в России, где сейчас мы с коллегами разрабатываем новый препарат.– Другими словами вы смогли сладить с изменчивостью? Преодолеть то, что бактерии изобретают защиту от иммунных «киллеров»?

– Дело в том, что бактерии адаптировались таким макаром, чтобы усыплять иммунные клетки, подавая им сигнал, чтобы они их не трогали. И этот сигнал – не что иное, как физиологический сигнал сна, который используется в работе практически любого организма.

Но мы бактерии обманули.
Вернемся к США. Применение вакцин против рака (эти вакцины не предотвращают рак, но помогают в борьбе против раковой опухоли и ее метастазов) и терапевтическая методика дендритных клеток дали эффект, но оказалось, что выживаемость увеличилась лишь на четыре месяца (в среднем).

Это значит, что за 100 тыс. долл. в год покупается четыре месяца жизни. Этот успех стал большим разочарованием для страховых компаний. Нормальные мыши ориентировались в лабиринте лучше, а нокаутные совершали значительно больше ошибок, повторно заходя в одни и те же рукава.

Несмотря на значительные успехи в изучении механизмов регуляции сна и бодрствования с участием аденозина никто даже не подозревал, что это лекарство – вещество, конкурирующее с аденозином, может быть использовано для лечения рака. В этом и состоит мое открытие.

Это лекарство – как ключ, который не подходит к замку, но пока он вставлен, правильный ключ (это и есть аденозин) не войдет и не откроет замок – и не усыпит клетку. Вы знаете, что сейчас ваш дом атакуют грабители.

Вот они открыли ключом первую дверь, вторую… А вы мне заявляете: «А я не волнуюсь, там есть еще третья – сейфовая дверь. Они ее точно не откроют, только я имею ключ». Именно в такой ситуации находится и опухоль.

Она «знает», что есть три или четыре двери, чтобы к ней подобраться. Две двери открылись, осталась одна, но сейфовая, встроенная в фундамент самого дома – нашего организма.– Что необходимо для этого делать?

– Для этого мы делаем все, чтоб помешать ингибированию противоопухолевых лимфоцитов, чтоб они умели убивать опухоль. И мы нащупали общий физиологический принцип, осознание которого дозволит нам сделать лечущее средство.

Созданa компания, которая уже аккредитована при «Сколково», что бы это делать. Чего мы не видим – это остаточная опухоль и метастаза. И вот тут наибольшая надежда на иммунотерапию рака.

Два года прошло как Агентство госдепартамента США по вопросам здравоохранения и социальных служб, контроля пищевых продуктов и медикаментов (US Food and Drag Administration, FDA) утвердило два вида иммунотерапии в Америке. Одна терапия, разработанная компанией«Dendriona», использует дендритные клетки* [* Гетерогенная популяция клеток костно-мозгового происхождения, вырабатывающих широкий спектр поверхностных молекул, играющих роль антигенов.]и иммунные антираковые вакцины.

Можно сказать, что для сейфовой двери, которая защищает опухоль, я уже нашел ключик. Но чтобы подобраться к этой двери, мне нужны все ключи сразу – и к двери № 2, и к двери № 1. Но именно физиологический ключ сегодня должен дать решающий вклад – ведь первые два ключа уже известны!

Таким макаром, мы на пороге создания последней, решающей в своей эффективности терапии рака.
Причем я хочу это сделать не на конкурентной основе, а на основе сотрудничества, в составе межпрезидентской комиссии Россия – США.

Я сотрудничаю с академиками Георгиевым и Свердловым из Российской академии, и мы делаем очень изобретательные вакцины вместе с ними(это направление ведет Сергей Ларин, молодой перспективный сотрудник). Хотелось бы, чтобы сотрудничество начиналось на уровне ученых, но продолжалось на уровне политиков.

Другими словами это будет сделано на самом высоком уровне.
– Будем надеяться, что «Сколково» с вашей помощью окажется на острие прорыва в борьбе с раком, которого давно ждет весь мир.

Но ведь ваша основная идея в этом подходе состоит в общности механизмов, которыми пользуется природа – именно так вы перекинули мостики между сном, болезнью Паркинсона и раком. Его разработали для болезни Паркинсона.

При всем этом было обнаружено, что люди, потребляющие кофеин, гораздо реже заболевают болезнью Паркинсона.
Аденозин – нуклеозид, играющий важную роль в биохимических процессах, таких как передача энергии (АТФ и АДФ) и сигналов.

Играет свою роль в стимуляции сна и подавлении бодрствования, поскольку его концентрация в мозгу увеличивается с каждым часом бодрствования организма. Аденозиновые рецепторы на клетках-нейронах можно представить себе «портами», куда заходят «корабли» молекул аденозина.

Молекула-корабль и порт, в который она может войти, напоминают систему«ключ – замок», однако к этому замку подходит и другой «ключ» – молекулы кофеина входят в те же самые аденозиновые порты-рецепторы и вступают в конкуренцию с аденозином. Другими словами просто-напросто вытесняют и встают на его место.

Именно в конкуренции с аденозином, его оттеснении, состоит секрет того, что позволяет кофеину придавать нам бодрость и избавляться от остатков сна по утрам.
Подробные исследования на мышах позволили установить механизмы, связанные со сном.

А именно, выявилось несколько способов блокировки «портов» аденозина. Генетическое выключение продукции аденозина использовала группа нейрофизиологов под руководством д-ра Майкла Халассы (Michael M. Halassa) из Пенсильванского университета(Department of Neuroscience, University of Pennsylvania School of Medicine).

Они выключили производство аденозина у подопытных животных. Для этого им пришлось создать трансгенных мышей со введенным геном dnSNARE, экспрессия которого и блокировала выделение аденозина(получились нокаутные мыши).

После чего ученые лишали мышей сна и проводили исследование их мозговой активности с помощью электроэнцефалографии, также поведенческие тесты. Оказалось, что после длительного лишения сна мышам требовалось лишь небольшое время на компенсационный сон, чтобы прийти в норму.

Тесты памяти таких мышей после длительной искусственной бессонницы тоже показывали, что мыши по сути будто бы высыпались. Казалось бы, создана супермышь – мечта Диснейленда! Но не тут-то было…

Другая группа нейрофизиологов из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета (UT Southwestern Medical Center) – д-р Роберт Грин (Robert Greene) и его коллеги – заблокировали ген рецепторов аденозина у мышей. К примеру, если это раковая ткань.

Вы тогда желаете, чтоб воспаление опухолевой ткани было намного более насыщенным и разрушило опухоль. По сути, воспаление – это итог иммунологического ответа. А иммунный ответ нам нужен тогда и, когда мы боремся с вирусами – со СПИДом, к примеру, и с микробами.

Они хотели бы, чтобы эффект был намного большим. В этих случаях я говорю: «Welcome to the club», в клуб тех, кто тоже этого хочет.

Я всегда объяснял людям, которые хотели делать только вакцины или иммунологические модуляторы, что существует альтернатива – ведь есть физиология нашего организма, и мы далеко не всё знаем о ней. Вот представьте, у вас есть загородный дом, там три железные двери.

Был момент, когда выяснилось, что есть такое лекарство и компания, которая сделала примерно то же самое для лечения болезни Паркинсона. На самом деле они сделали очень важный инструмент, но ограничились в его применении только для болезни Паркинсона.

Компания, которая разработала этот инструмент, известна тем, что она производит пиво. Это японская пивная компания.

Существует ли какое-то обобщение – общий метод, общий подход, позволяющий использовать подобие механизмов, используемых природой, для лечения различных болезней? Ведь говорили древние «лечить подобное – подобным», разве не так?

– Какое-то время назад выступая на конференции в «Сколково», я начал развивать и пропагандировать идеи трансляционной медицины.* [* Трансляционная медицина – междисциплинарная область знаний, интегрирующая элементы клинической медицины и биотехнологические подходы к разработке новых терапевтических и диагностических средств.]Дело в том, что в текущее время существует огромный зазор между пониманием того, как работают биологические системы, и как на основе этого знания можно лечить болезни. Разработка эффективных подходов к лечению возможна благодаря объединению «под одной крышей» усилий клиницистов и ученых-биотехнологов.

Институт трансляционной медицины – то место, где должны встретиться молекулярные биологи, иммунологи, биофизики, биохимики, биотехнологи и врачи-клиницисты. Она если что-то придумала, то делает это везде, и очень многое – по одному рецепту.

– Ход мысли таков: если аденозин расходуется во время сна, то на самом деле он и усыпляет клетки, вроде бы разбивает их жизненный цикл на активную и пассивную фазу. И вот ситуация: к раковой клетке приближается клетка-киллер и… ничего не происходит! Почему?

Ее усыпляет аденозин! Раковая клетка «умело» использует общий механизм сна: она накапливает аденозин, и иммунный «киллер» просто засыпает на подходе – в его«порты» входит аденозиновые ключи, которые «выключают» активность иммунной клетки.

Исследования показали что из-за патологической архитектуры опухолевой ткани и плохого снабжения кислородом в клетках, пораженных раком, накапливается аденозин, а по мере разрушения раковых клеток пространство вокруг опухоли оказывается насыщенным этим веществом.
Но если создать лекарство – синтетический аналог кофеина, намного более эффективный чем кофеин, мы сможем создать вокруг раковых клеток зону«без сна», что собственно и требуется для борьбы с раком – ведь надо трудиться не покладая рук!

И этот синтетический кофеин на самом деле японцы уже сделали для борьбы с болезнью Паркинсона, но я уверен – это только одно из проявлений общего физиологического механизма, использованного природой, и на Паркинсоне нельзя останавливаться – это важный, но частный случай!
К сожалению сложилась парадоксальная ситуация: патент, взятый японской пивной компанией, блокирует в почти всех странах работу над использованием инструментария, связанного с ингибированием аденозиновых рецепторов.

К счастью, Россия не входит в их число, японский патент на Россию не распространяется, и значит, Россия может стать родиной прорыва в антираковой терапии!
– Как вы планируете развивать это направление?

Это научный проект, который будет развиваться в «Сколково», или уже есть более масштабные проработки?
– Пока это 100%-ный проект «Сколково». Но мы пытаемся привлечь и другие российские учреждения, подключить зарубежные компании… Я знаю, что нужно делать, как нужно делать.

Я также знаком с компанией, которая проводит органические испытания согласно критериям Америки и Евросоюза. Политикам это должно нравиться, так как это то, чего хотят буквально все – найти средства лечения рака.

В России этот прорыв возможно окажется первым – как со спутником, так как именно здесь будет лекарство, еще отсутствующее на Западе.
– Почему именно в России? Какой принцип вы предлагаете использовать?

– Дело в том, что лекарство, которое необходимо (антагонист рецепторов для аденозина), – оно уже есть. В Японии так сложилось исторически, что фармацевтические компании строились на основе пивных компаний, поскольку им нужны были ферментеры, а пивные компании имеют ферментеры – такая простая логика.

Они решили сфокусироваться на заболевании Паркинсона, нашли инструмент – ингибитор рецепторов аденозина и запатентовали его именно для этого заболевания.
– Но природа очень экономна. Подобный институт в текущее время создается в США.

Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: