Новые возможности лечения муковисцидоза

07-03-2013

Муковисцидоз — наследная болезнь с распространённым поражением экзокринных желёз, характеризующаяся кистозным перерождением поджелудочной железы, желёз кишечного тракта и дыхательных путей из-за закупорки их выводных протоков вязким секретом, вызвана мутацией в гене белка, обеспечивающего функцию хлоридного канала.
Незначительное количество оставшегося белка, достигающего поверхности клеток, появляется на поверхности клетки значительно реже, а удаляется из мембраны значительно активнее, чем дикий тип этого белка.

Именно из-за этих сложностей можно предполагать, что в лечении данного заболевания обойтись одним препаратом не получится.
Все же, успех использования ивакафтора может служить толчком для дальнейшего развития аллель-специфической терапии.

В России данная мутация наблюдается, само мало, у половины пациентов с муковисцидозом.
In vitro, ивакафтор стимулирует активность ΔF508-CFTR, но в значительно меньшей степени, чем в случае со стимуляцией G551D аллели.

Достаточно ли данного уровня стимуляции для достижения клинически значимого эффекта, пока не ясно. ΔF508-CFTR расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме.
Обусловлено это тем, что отбраковочной системой клетки этот белок воспринимается как неправильно свернутый.Потом были проведены скрининговые исследования, средством которых были выявлены препараты, подходящие для исцеления муковисцидоза, после этого были проведены исследования на клеточных, животных моделях и, в конце концов, ранешние клинические тесты на пациентах, продемонстрировавшие обнадеживающие результаты.

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что ивакафтор содействует значительному понижению выраженности симптоматики со стороны органов дыхания, понижению концентрации ионов хлора в секрете потовых желез, также набору веса при отсутствии важных побочных эффектов.
Невзирая на обширно распространенное мировоззрение о том, что устранение основного патофизилогического генного недостатка, соответствующего для нездоровых муковисцидозом, возможно окажется недостаточно действенным, потому что у их к моменту рождения уже имеется стойкое нарушение функций дыхательных путей, исцеление ивакафтором сопровождалось клинически весомым улучшением характеристик легочной функции, и болезнь у таких пациентов протекало так же, как у пациентов с легкими формами многофункциональных нарушений, хотя у большинства пациентов полного восстановления функции легких достигнуть не удалось.

Еще пока не ясно, тормозит ли ивакафтор предстоящее прогрессирование поражения респираторной системы.Мутации в гене CFTR приводят к нарушению секреции, из-за чего секрет разных желез становится более вязкими, и его выделение затрудняется. В итоге развивается поражение разных органов и тканей, которое опосредует соответствующую для муковисцидоза клиническую картину.

Cообщение Рэмси и соавт. в каком-то смысле подытоживает долгие исследования, отправной точкой которых можно считать открытие гена муковисцидоза в 1989 году. Тогда было продемонстрировано, в каком гене локализуется основной недостаток.

Белок CFTR является цАМФ-активируемым хлоридным каналом клеточной мембраны, который обеспечивает транспорт хлора и других ионов.
Ген CFTR экспрессируется не только лишь в лёгких, но также в других тканях (почках, поджелудочной железе, кишечном тракте, сердечко, семявыносящих протоках, протоках потовых желез и др.).

За счет данного гена обеспечивается процесс секреции.
В текущее время у пациентов, страдающих муковисцидозом, поражение легких прогрессирует так медлительно, что многих из их нужно следить в течение многих лет, и лишь после чего можно будет сказать, тормозится ли у них патологический процесс.

Второй ключевой вопрос состоит в том, активирует ли ивакафтор другие аллели гена CFTR, достигающие поверхности клеток; в случае положительного ответа этот препарат может помочь значительно большему числу пациентов, по сравнению с 4-5%, у каких имеется конкретная G551D мутация.
Наибольшую выгоду от аллель-специфической терапии должны получить пациенты с наиболее распространенной мутацией CFTR гена, а именно, с мутацией ΔF508-CFTR, встречающейся более чем у 90% пациентов с муковисцидозом, проживающих на территории США.

Частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2-5 %.
За последние четыре десятилетия внедрение способов исцеления, направленных только на смягчение клинических проявлений данного заболевания, содействовало улучшению свойства жизни пациентов, страдающих муковисцидозом, также повышению средней длительности их жизни с 11 до 37 лет.

В не так давно размещенной статье Рэмси и соавт. (Ramsey), приводят 1-ые подтверждения того, что терапия ивакафтором, действие которого ориентировано на устранение последствий G551D мутации гена CFTR, ведет к статистически достоверному понижению выраженности симптомов и признаков муковисцидоза у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у каких имеется хотя бы одна G551D аллель.
Ген CFTR кодирует последовательность аминокислот регуляторного трансмембранного белка муковисцидоза (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), который относится к семейству ABC транспортеров (от ATP-binding cassette).Патологический ген локализуется посреди длинноватого плеча 7-й хромосомы.

Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регится в большинстве государств Европы с частотой 1:2000 – 1:2500 новорожденных. В Рф в среднем частота заболевания 1:10000 новорожденных.

В клинических исследованиях также изучается возможность использования препаратов, улучшающих процессинг ΔF508-CFTR и препаратов, избирательно подавляющих стоп-кодоны, образующиеся в результате точечных мутаций.
Создание ивакафтора – это большое достижение, являющийся прямым следствием открытия в 1989 году гена, ответственного за развитие муковисцидоза с последующими глубокими и всеобъемлющими фундаментальными исследованиями, выполнявшимися совместно учеными и представителями фармацевтической промышленности.

Инвестиции в исследовательскую инфраструктуру и проекты, осуществляемые в протяжении длительного времени завершились созданием препарата, который способен излечить некоторых пациентов, страдающих муковисцидозом и значительно улучшить прогноз у других пациентов.
Важное значение имеют также сопутствующие открытия, а именно, выявление ингибиторов трансмембранных белков, ответственных за транспорт ионов хлора (CFTR каналов) у больных холерой, расшифровка особенностей функционирования защитных механизмов респираторной системы, также открытие генов, модифицирующих течение муковисцидоза.

Каждое из этих открытий имеет важное прикладное значение, потому что может использоваться в лечении соответствующих патологических состояний. Даже в данном случае, когда имелись практически оптимальные условия для научно-исследовательской работы, потребовалось более 20 лет на то, чтобы после открытия гена, ответственного за возникновение муковисцидоза, получить результаты, которые можно использовать в клинической практике для лечения этого тяжелого заболевания.

Поэтому можно с большой степенью уверенности надеяться на то, что проект «Геном человека» все таки оправдает ожидания ученых и будет способствовать появлению все большего числа открытий, которые можно будет использовать для лечения различных заболеваний.
Более значимыми, по сравнению с этим сообщением, являются и остающиеся не решенными вопросы.Безопасен ли ивакафтор для новорожденных и детей?

Безопасен ли его прием в течение многих лет?
Несмотря на то, что при муковисцидозе некоторые органы поражаются еще во время внутриутробного развития ребенка, например, у новорожденных имеется врожденное отсутствие семявыносящего протока, также большая вероятность значимого поражения поджелудочной железы, наиболее серьезные осложнения – поражение легких и печени – возникают после рождения.

Возникает закономерный вопрос, в случае назначения ивакафтора до возникновения легочной патологии, сможет ли он предотвратить ее? Хотелось бы, чтобы практически у всех пациентов G551D-CFTR мутация выявлялась до появления легочной патологии, в результате чего своевременное назначение ивакафтора позволило бы им вести нормальную жизнь.

Не вызывает сомнений, что создание нового препарата, направленного непосредственно на причину муковисцидоза – это огромный шаг в лечении этого заболевания. Но это не просто очередное средство для продления жизни – это первый из новой группы этиологически направленных препаратов, который доказал свою клиническую эффективность.

Достигнутое детальное понимание механизмов развития муковисцидоза на молекулярном и клеточном уровне позволит создавать новые и новые препараты, более эффективные и поболее безопасные.
Однако не следует забывать о необходимости комплексного воздействия на проблему: как было указано выше, чем позднее выявлено данное заболевание, тем меньше терапевтические возможности у нового препарата.

Что ж, посмотрим, как будет развиваться данное направление – будем надеяться, что уже через несколько десятилетий муковисцидоз уже не будет представлять собой заболевание со столь серьёзным прогнозом.
Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: