Рациональное преминение нестероидных препаратов

29-03-2013

Рациональное преминение нестероидных препаратов
Гнилорыбов А.М. – к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии Донецкого государственного мед института им. М.Горьковатого

Можно утверждать, что современная история фармакотерапии и производства фармацевтических препаратов началась с внедрения нестероидных антивосполительных препаратов (НПВП). Еще в 1874 году была синтезирована салициловая кислота, которая скоро стала главным средством в лечении ревматической лихорадки, заразных лихорадок и артритов.

Более 100 годов назад на базе салицилата в лаборатории компании Байер был синтезирован аспирин, который и в текущее время является одним из самых продаваемых фармацевтических средств в мире.
Нимесулид блокирует фосфодиэстеразу IV, что приводит к угнетению продукции свободных радикалов кислорода и металлопротеаз (стромелизина и коллагеназы).

Кроме того, нимесулид ингибирует высвобождение фермента миелопероксидазы, не влияя на процессы фагоцитоза и хемотаксиса, угнетает образование фактора некроза опухолей и других медиаторов воспаления. Кроме того, нимесулид оказывает также антигистаминное действие.После этих открытий было обнаружено, что большинство известных на тот час НПВП не обладают избирательностью к изоформам ЦОГ, а подавление сначала активности ЦОГ-1 может объяснить большинство известных побочных эффектов: снижение продукции соляной кислоты в слизистой системы желудка, уменьшение кровотока в стенке желудка и кишечника и их подвижности, снижение почечного кровотока и гломерулярной фильтрации, нарушение функции канальцев, уменьшение сердечного выброса и др.

Стало ясно, для решения проблемы безопасности НПВП необходимо попытаться синтезировать препараты, которые смогли бы избирательно подавлять синтез «воспалительной» ЦОГ-2. В качестве альтернативы неселективным НПВП (индометацин, диклофенак, напроксен и др.) увидели свет новые НПВП, обладающие определенной избирательностью к ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб и др.

Проведенные сравнительные рандомизированные плацебоконтролируемые исследования, обычно, не выявляли существенных преимуществ каких-либо конкретных НПВП по эффективности, но совершенно отчетливо продемонстрировали различия между селективными и неселективными НПВП по уровню безопасности.
Последующие исследования подтвердили эту догадку, и на сегодня уже исследованы 3 изофермента: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.

ЦОГ-1 представляет собой конститутивный изофермент, обеспечивающий функции защиты клеток и регуляции работы неких органов (а именно, почек), активации тромбоцитов, дифференциации макрофагов. И хотя ЦОГ-1 также воспринимает определенное участие в воспалении, его блокада может приводить ко многим побочным эффектам.

ЦОГ-2 индуцирует синтез простагландинов, которые вызывают воспаление, клеточную пролиферацию и деструкцию.Таким макаром, обширное применение НПВП само по себе стало суровой мед неувязкой, в особенности у пенсионеров с наличием сопутствующей (к примеру, сердечно-сосудистой) патологии. В почти всех исследовательских лабораториях мира предпринимались пробы синтезировать более неопасные антивосполительные средства, которые при минимуме побочных эффектов сохраняли бы свою терапевтическую эффективность.

В 1990 году Дж.Масферрер в первый раз показал, что ЦОГ представляет собой фермент, имеющий как минимум 2 различные изоформы, отличающиеся по своим многофункциональным свойствам. Экспрессия ЦОГ-2 повышается почти в 100 раз преимущественно в местах воспаления, в связи с чем именно ее (ЦОГ-2) считают «ответственной» за развитие воспаления.

Роль ЦОГ-2 не ограничивается участием в периферическом воспалении: этот изофермент обнаруживают также в спинномозговой жидкости и спинном мозге, доказано его участие в гипералгезии при воспалении. Таким макаром, ЦОГ-2 способна контролировать все участки болевого импульса – локальный, спинальный и центральный.

Описанный сначала ХХI века изофермент ЦОГ-3 вызывает синтез противовоспалительных простаноидов.
Это приводило к уменьшению скопления в тканях провоспалительных простагландинов (G2, H2), понижению интенсивности воспаления и гипералгезии, уменьшению проницаемости стены сосудов, что и обеспечивало обезболивающее и антивосполительное действие.

Хотя НПВП очень отлично облегчали боль и воспаление, еще в конце 30-х годов ХХ века появились публикации, которые свидетельствовали о нехорошем воздействии ацетилсалициловой кислоты на слизистую пищеварительного тракта с развитием эрозий и пептических язв. В следующем было показано, что их долгое применение может вызвать побочные реакции прямо до очень суровых, включая желудочно-кишечные кровотечения, прободные язвы желудка, нарушения функций печени, почек, артериальную гипертензию, усугубление сердечной дефицитности и многие другие.

Результаты почти всех исследований свидетельствовали о том, что нимесулид не уступал по эффективности препаратам сравнения, а по безопасности превосходил референтные неселективные НПВП. Более того, частота побочных эффектов при приеме нимесулида в некоторых исследованиях даже не превосходила таковую в группе плацебо.

Необходимо подчеркнуть, что повышение селективности отнюдь не всегда приводит к повышению безопасности противовоспалительного препарата.После возникновения на рынке в 1963 году индометацина начался новый период разработки и использования антивосполительных агентов: были синтезированы ибупрофен, напроксен, кетопрофен и многие другие. Долголетний поиск новых НПВП привел к возникновению нескольких 10-ов препаратов, но механизмы их деяния были открыты только сначала 70-х годов прошедшего столетия.

Дж.Вэйн с сотрудниками обосновал угнетение синтеза неких провоспалительных простагландинов под действием НПВП, обусловленное угнетением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – главного фермента метаболизма арахидоновой кислоты. По мнению одного из ведущих специалистов в современной ревматологии академика В.А.Насоновой, при подагрическом артрите предпочтительно использовать нимесулид, поскольку у этого препарата практически отсутствуют кислотные свойства.

К настоящему времени накоплен большой клинический опыт применения селективных препаратов, также проведены многочисленные плацебоконтролируемые исследования их безопасности и эффективности. Так, при исследовании нимесулида его эффективность и безопасность обычно сравнивалась с неселективными препаратами – диклофенаком, напроксеном, пироксикамом, этодолаком, кетопрофеном и другими.Один из самых популярных в клинической практике на сегодня — селективный противовоспалительный препарат нимесулид.

Нимесулид принадлежит к относительно новой группе дериватов сульфонанилида и, что имеет важное значение при некоторых заболеваниях, химически отличается от других НПВП отсутствием кислотных свойств. Дж.Вэйн и Р.Боттинг в 1996 году показали, что коэффициент селективности нимесулида составляет около 0,1, т.е. он почти в 10 раз сильнее подавляет ЦОГ-2, нежели ЦОГ-1.

Эффекты нимесулида объясняются не только лишь его циклооксигеназной активностью и селективностью в отношение ЦОГ-2, да и другими (не-ЦОГ) эффектами. Многое, по-видимому, находится в зависимости от индивидуальных особенностей и фармакодинамики препарата.

Так, рофекоксиб, один из наиболее специфичных ингибиторов ЦОГ-2, существенно повышает частоту сердечно-сосудистых осложнений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, внезапной смерти. Возможно, это связано с тем, что высокоселективные (специфические) НПВП практически не угнетают тромбоцитарную ЦОГ-1 и, следовательно, в отличие от неселективных противовоспалительных средств, не влияют на агрегацию тромбоцитов, что может приводить к гиперкоагуляции.

Однако, поскольку другие сравнимые с рофекоксибом по селективности препараты (например, целекоксиб) таких осложнений не обнаруживали, эти эффекты также являются следствием индивидуальных особенностей препарата. Какая же тактика применения НПВП на сегодня предпочтительна?

В связи с тем, что серьезные побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта носят дозозависимый характер, даже при отсутствии факторов риска неселективный противовоспалительный препарат следует назначать в низкой «анальгетической» дозе, которую в случае необходимости можно повысить до «противовоспалительной». При наличии факторов риска некоторые авторы рекомендуют ЦОГ-неселективные препараты назначать в купе с гастропротекторами (омепразол, фамотидин, мизопростол).

По данным Американской коллегии ревматологов, лечение селективными НПВП больных приклонного возраста, имеющих 5-процентный риск развития НПВП-индуцированных осложнений, позволяет предотвратить развитие осложнений у одного из 40 человек. В связи с этим селективные препараты введены в стандарт лечения остеоартроза в США.

Рациональный выбор НПВП в текущее время достаточно затруднен из-за их обилия и при нередко противоречивой информации об их фармакодинамике, эффективности и безопасности. Кроме того, очевидно, что даже селективные НПВП не являются идеальными и могут приводить к тяжелым побочным эффектам.

При наличии факторов риска гастропатий следует назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Больным с высоким риском тромбозов при лечении ингибиторами ЦОГ-2 рекомендуют продолжать прием аспирина в низких дозах при обязательном мониторинге состояния желудочно-кишечного тракта.

При наличии почечной недостаточности НПВП назначать нежелательно, а в случае необходимости их приема следует предпочесть специфические ингибиторы ЦОГ-2 при условии обязательного контроля креатинина крови.
Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: