Генная атака на рак

07-06-2013

Генная атака на рак

В Институте биологии гена Русской академии (ИБГ РАН) сотворено создание тест-наборов для генодиагностики рака, созданных для выявления онкологических болезней на самых ранешних стадиях и рационалистического выбора стратегии их исцеления. На шаге получения разрешения на проведение клинических испытаний находится вакцина против рака, которая будет принципно новым словом в профилактике и лечении онкологических болезней.

У людей различают два вида иммунитета: врождённый и приобретённый. Врождённый иммунитет отвечает за общую сопротивляемость организма, составляет первую линию защиты от патогенов.

Приобретённый иммунитет формируется в итоге перенесённых болезней либо при вакцинации, он борется с инфекциями и вовлечён в нейтрализацию и удаление из организма чужеродных молекул, которые ранее уже попадали в организм.От государства – 155 миллионов
На фоне успехов фундаментальной науки произошли изменения в действующем законодательстве, которые существенно осложнили дальнейшее внедрение оригинальных инновационных препаратов российской разработки.

После успешных испытаний на животных вакцина должна была пройти клинические испытания, однако в ближайшее время требования к их проведению серьёзно ужесточились. С 1 сентября 2010 года клинические испытания можно проводить только с промышленными образцами вакцины.

Найти спонсоров клинических испытаний среди частных фармацевтических компаний очень сложно. Было выявлено роль 1-го из этих генов в регуляции врождённого иммунного ответа. Это стало отправной точкой в разработке вакцины против рака».

Активные работы в области стимуляции противоопухолевого иммунитета в терапевтических целях начались в ИБГ РАН посреди 90-х годов прошедшего века. Потом из этого банка было выбрано несколько универсальных клеточных линий, которые содержат широкий диапазон узнаваемых опухолевых антигенов.

Но тут принципиально отметить, что любая опухоль у пациентов появляется в итоге личных генетических поломок. Каждое онкологическое болезнь персонально по набору молекулярных конфигураций, которые произошли в каждой клеточке.В работах по выполнению данного государственного контракта, помимо ИБГ РАН, участвует разветвлённая сеть соисполнителей.

Это НИИ онкологии им. Н. Н. В 1996 году сотрудником ИБГ РАН Ольгой Кустиковой был открыт ген «Таг-7» (Tag7 – в британской транслитерации). Белок, который кодировался этим геном, оказался индуктором врождённого иммунитета.

Были начаты работы по исследованию его защитной роли на мышах. Ген вводили в мышиные опухолевые клеточки и потом эти опухолевые клеточки инъецировали мышам.В случае успешного проведения клинических испытаний планируется заключить лицензионный договор между ГК «Роснано», ЗАО «Биннофарм» и ИБГ РАН, согласно которому авторские отчисления будет получать институт.

Ожидается, что с момента начала финансирования проекта «Роснано» до того, как вакцина попадёт на рынок, пройдёт порядка трёх с половиной–четырёх лет.
Петрова, Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, ряд медицинских учреждений в Сибири, Нижегородская государственная медицинская академия, ЗАО «Биннофарм» (Зеленоград) и ряд других научных и коммерческих организаций.

Изначально фундаментальные разработки учёных были направлены сначала на создание технологий иммунотерапии рака, однако на сегодня к основным задачам добавилась и разработка современных методов генодиагностики. Именно раннее и своевременное выявление заболевания должно изменить существующую статистику.

На сегодня процент онкологических заболеваний в России ненамного превышает статистику большинства продвинутых стран.
У пациента брали опухолевые клеточки и вводили в их генетические конструкции, кодирующие терапевтические гены, что вело к экспрессии терапевтического белка, а сами опухолевые клеточки инактивировали (блокировали их размножение) путём облучения.

В предстоящем, проделав все нужные испытания по оценке свойства и безопасности таких на генном уровне измененных клеток, их вводили назад пациенту с целью стимуляции его собственного противоопухолевого иммунитета. На самом деле это была персональная вакцина.

Но этот путь оказался очень сложным на техническом уровне, долгим и дорогим. А самое главное – таковой вид исцеления мог бы посодействовать только ограниченному числу пациентов.
В процессе этой работы учёным удалось сделать банк опухолевых клеток пациентов.

Для каждой опухоли был определён состав антигенов. Кроме ИБГ РАН, в работах участвовали НИИ онкологии им. Н. Н. Даже запуск экспериментального производства требует колоссальных инвестиций, а стоимость промышленного производства выше ещё на порядок.

Если испытания проходят неудачно и оказывается, что эта промышленная линия никому не нужна, получается, что фармпроизводитель потратил деньги впустую.
И тут на помощь пришло государство, которое профинансировало большую часть исследований, связанных с развитием и разработкой промышленной технологии.

В 2008 году Минобрнауки инициировало выполнение проекта «Разработка технологий генодиагностики и генотерапии рака и выпуск опытных образцов тест-наборов и генно-клеточных противоопухолевых вакцин в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007–2012 годы» сроком на 2,5 года в размере 155 миллионов рублей.
Это отдало возможность исключить из испытаний потенциально не восприимчивых пациентов.

Не считая того, параллельно были начаты работы по созданию тестов, которые позволяют осмысленно-рационалистически подходить к выбору предстоящей стратегии исцеления таких пациентов.
Генодиагностика на службе онкологов

На сегодня основная идеология исцеления злокачественных опухолей состоит в использовании хирургических, химиотерапевтических либо радиотерапевтических методик. В случае химиотерапии обычно назначают классические схемы – терапии первой, 2-ой, третьей линий.

Если пациенту посодействовала терапия первой полосы, означает – фортуна, и наступает улучшение, ремиссия либо полное излечение. Если терапия первой полосы не посодействовала, назначают последующую, часто более ядовитую комбинацию препаратов.

Не принесла результата и 2-ая – переводят на третью линию. Для того чтоб осознать результаты каждой схемы терапии, нужно время – от 1-го до трёх месяцев. Только после чего срока может быть сделать выводы о том, как данная схема эффективна у определенного пациента.

Время от времени эффекта приходится ожидать до полугода.
Одна из главных обстоятельств высочайшей смертности от онкологических болезней в Рф – разрушение системы диспансеризации, существовавшей в русское время.

В текущее время в Рф пациенты, которые обращаются к доктору по поводу злокачественных опухолей, приходят, обычно, на довольно поздних стадиях, с уже распространённой формой опухоли. Очень нередко это 3-я, четвёртая стадии, когда уже процесс метастазирования затронул лимфоузлы и жизненно важные органы.

У таких больных время на выбор линии терапии существенно ограничено и реально есть ограниченное число попыток на замену схемы терапии. Результаты последних исследований позволяют использовать взаимосвязь генетических мутаций в конкретных раковых клетках с эффективностью существующих на сегодня схем лечения.

И возможно окажется, что опухоль лёгкого надо лечить препаратом от рака молочной железы, а глиобластому – теми препаратами, которыми лечили опухоль лёгкого. Лечение определяется исходя из молекулярного профиля опухолевых клеток».

Такой подход дает возможность избежать заведомо неэффективного лечения пациента и экономит государственные деньги. Накопление мутаций приводит к тому, что раковые клетки превращаются в менее зависимых от окружающих клеток, они становятся сильнее и «злее» нормальных клеток.

На тот момент, когда в клетке происходит пять–шесть мутаций, ломается «машина» внутриклеточного контроля за делением. В клетках накапливаются новые мутации и начинается, говоря медицинским языком, опухолевая прогрессия.

Набор мутаций конкретной опухолевой клетки часто называют «молекулярным портретом» опухоли.
В процессе химиотерапевтического воздействия или облучения погибает большая часть клеток опухоли, но прогрессирующие мутации приводят к тому, что оставшаяся часть раковых клеток приспосабливается и становится нечувствительной к этим воздействиям.

Здесь и приходится применять комплексный подход: хирургию, химиотерапию, радиотерапию и иммунотерапию. Для целого ряда опухолей ни один из этих видов лечения по отдельности не даёт стопроцентного эффекта.

«Сегодня для лечения каждого вида рака используют определённую группу препаратов – для лечения рака лёгкого, рака молочной железы или глиобластомы (опухоли мозга – STRF.ru), – поясняет Сергей Ларин. – Однако во всём мире врачи начинают подходить к этому более рационально: чувствительность опухоли к терапии определяется не тем, из каких клеток она произошла, а тем, какие мутации в ней накоплены, другими словами молекулярным портретом раковой клетки.Для того чтобы нормальная клетка переродилась в опухоль, должно произойти несколько независимых мутаций в разных частях генома. Такие мутации позволяют опухолевым клеткам приспосабливаться к разным условиям выживания, зачастую достаточно жёстким.

В то время как нормальная клетка погибла бы в таких условиях, опухолевая – менее требовательна к содержанию кислорода, питательных ростовых факторов, она более устойчива к различным внешним воздействиям. По данным американских исследователей, внедрение ряда молекулярно-генетических тестов экономит в среднем на одного пациента от 20 до 100 тысяч долларов США в год.

А самое главное, что, помимо экономии бюджетных средств, повышается качество лечения. Согласно статистике, большая часть пациентов, выбор терапии которых произведён с учётом предварительного анализа индивидуальных генетических особенностей, лучше отвечает на рекомендованные препараты.

В США такой подход к лечению онкологических заболеваний активно развивается сейчас, но в нашей стране он пока находится в зачаточном состоянии.
Система врождённого иммунитета эволюционно более старая, она имеет больший потенциал по сопоставлению с приобретённым иммунитетом.

Конкретно активацию системы врождённого иммунитета исследователи из ИБГ РАН использовали для борьбы с раком.
«В нашем институте был открыт ряд генов, связанных с образованием и функционированием опухолевых клеток в организме, – ведает заведующий лабораторией генной терапии ИБГ РАН Сергей Ларин.– Учёные нашли корреляцию меж экспрессией этих генов и образованием опухолевых клеток в организме пациента.

Это – одна из главных обстоятельств того, почему до сего времени не сотворено ни 1-го лекарства, которое позволяло бы убивать полностью все опухолевые клеточки.
Накопив таковой банк и выбрав из него универсальные группы клеток, исследователи получили возможность сделать универсальную вакцину, которая будет подходить не многим, но довольно большенному количеству пациентов.

Основной вывод, который сделали учёные по результатам клинических испытаний, проведённых с макетом разрабатываемой в текущее время вакцины сначала 2000-х: необходимо тщательнее смотреть за подбором пациентов и за выбором личных схем исцеления для их. В лабораторных критериях сотрудниками ИБГ РАН был изготовлен ряд наработок, которые дозволили очень приблизиться к молекулярной паспортизации как клеток вакцины, так и опухолей пациента.

Петрова в Санкт-Петербурге, Русский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина (РОНЦ РАМН) в Москве и другие учреждения.
«Флажок опасности» на опухолевых клеточках
Сначала работ молекулярные механизмы врождённого иммунитета не были известны.

Так спецы научились ставить «флажок опасности» на опухолевые клеточки, в итоге чего иммунная система начала распознавать опухоль, и лимфоциты получили возможность различать опухолевые клеточки, которые ранее были «невидимыми».
Введение измененных клеток в организм настраивает врождённый иммунитет так, что при развитии уже немодифицированной опухоли запускается механизм приобретённого иммунного ответа.

От тестов на мышах – к клиническим испытаниям вакцины
1-ые опыты на мышах были начаты посреди 90-х, а 1-ые клинические тесты прошли уже в 2000 году. Использовалась схема ex vivo генной терапии.Небольшой перевес в нашей стране связан с распространением курения и алкоголизма.

При всем этом на Западе заболевание в большинстве случаев диагностируется на ранних стадиях, у нас – на поздних, что значительно снижает шанс выздоровления.
«Основная задача, которую ставит нам государство, – получить практически значимый результат и препарат, – комментирует Сергей Ларин. – Несмотря на то, что мы – академический институт, академические исследования закончились на этапе работы с мышами.

Это было пять годов назад. Мы опубликовали ряд работ в ведущих мировых научных журналах. Теперь наша задача – сделать реальный, осязаемый продукт.

На сегодня нами создано несколько продуктов. На некоторые из них уже получены регистрационные документы Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, на часть – позитивные решения о выдаче таких документов».

Разработанные диагностические тест-наборы созданы для определения предрасположенности и группы риска к развитию онкологических заболеваний. Они позволяют своевременно выбирать и назначать терапию для пациентов.

Уже есть практика выявления злокачественных клеток молекулярными методами на ранних стадиях, когда традиционными способами (рентгеном и томографией) опухолевые узлы не обнаруживались. До того как опухоль дала метастазы, она хорошо лечится хирургически и есть больше возможностей в химиотерапии.

Молекулярно-генетические методы обладают высокой чувствительностью: они позволяют определять единичные клетки в 10–100 миллилитрах крови.
Мы надеемся, что комплексная терапия, включающая иммуностимуляцию, позволит это сделать».

В отличие от традиционных способов лечения онкологии, иммунотерапия – достаточно безвредна и безобидна. Осложнения, которые случаются, традиционны для многих вакцин: повышение температуры, гриппоподобное состояние, которое может сохраняться один–два дня.

«Роснано» поможет вывести вакцину на рынок
Контракт Минобрнауки был нацелен на создание технологий внедрения в производство результатов фундаментальных исследований.

Все технологические работы по созданию вакцины, включая создание производства, выполнялись на базе ЗАО «Биннофарм» – одного из крупнейших производителей биофарм-субстанций полного цикла в РФ.
Вакцина: не только лишь лечение, да и профилактика

Разработанная ИБГ РАН вакцина будет проходить клинические испытания как терапевтическое средство. Эта вакцина пока не применяется в привычной профилактической схеме использования – речь идёт о терапии.

В дальнейшем для ряда пациентов, у каких будет выявлена повышенная склонность к развитию онкологических заболеваний, эта вакцина может применяться с профилактической целью. Существует группа так называемых предраковых заболеваний – изменений, которые с высокой степенью вероятности трансформируются в рак.

В дальнейшем для таких пациентов этот препарат будет применяться в классической схеме вакцинации. Испытания по профилактическим схемам будут начаты после получения результатов терапевтических схем.

Первоначально вакцина задумывалась как узкоспецифичный препарат от меланомы (рака кожи). Но в рамках государственного контракта с Минобрнауки были получены результаты, которые позволили существенным образом расширить потенциальные области её применения и для других форм заболевания.

Применять иммуногенотерапию, при которой используются генно-модифицированные опухолевые клетки, в случае поздних стадий онкологических заболеваний с распространённым опухолевым процессом мало эффективно. Иммунная система хороша в борьбе с метастазами, с единичными опухолевыми клетками. «В дальнейшем мы надеемся работать в тандеме с хирургами, – говорит Сергей Ларин. – Они будут убирать основную опухолевую массу, а рассеянные по организму микрометастазы, с которыми не могут справиться хирурги, – это мишень для вакцинотерапии.

Основная сложность при борьбе с раком состоит не в том, чтобы убрать 90 процентов опухолевых клеток или 99 процентов. Проблема в том, чтобы убрать из организма 100 процентов опухолевых клеток.На диагностические наборы, разработанные ИБГ РАН, уже получены регистрационные удостоверения Росздравнадзора, и в последнее время они выйдут на рынок.

На базе института создано производство, которое выпустило опытные партии разработанных наборов, представляющих из себя высокотехнологичный продукт для конкретных специалистов. Поскольку объём спроса в нашей стране известен, имеющееся производство вполне может обеспечить все специализированные лаборатории.

Права собственности на разработки принадлежат Российской Федерации в лице Минобрнауки и исполнителю контракта – ИБГ РАН. Вопрос дальнейшего проведения этих работ и финансирование клинических испытаний вакцины обсуждается сейчас с ГК «Роснано».

В августе 2010 года научно-координационный совет «Роснано» одобрил проект. Госкорпорация планирует открыть финансирование разработки и постановки на производство целого ряда инновационных препаратов, которые будут выпускаться ЗАО «Биннофарм», и данная вакцина – какой-то из них.

Проект финансировал доклиническую стадию испытаний, но самое дорогое на сегодня – создать промышленное производство и провести клинические испытания.
«В случае с диагностическими наборами реактивов не требуется клинических испытаний, – поясняет Сергей Ларин. – Мы проводили технические и медицинские испытания, результаты которых достаточно предсказуемы.

Поэтому мы успели сделать чуть больше, чем требовалось по госконтракту: в нашу задачу входило разработать пакет научно-технической документации, а мы успели получить и регистрационное удостоверение».
Производство вакцины в настоящий момент готово к запуску.

Оказалось, что такие генно-модифицированные опухолевые клеточки не вызывают формирование опухолей у мышей, другими словами введение 1-го гена меняло динамику развития опухоли. Это подтвердило догадку о том, что предлагаемый подход может быть применен для противоопухолевой иммуностимуляции.
В предстоящем оказалось, что если после введения измененных опухолевых клеток мышам ввести также и начальные немодифицированные опухолевые клеточки, которые обычно мышь убивают, то такие мыши оказываются защищёнными.Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: