Клиническая фармакология как методология для улучшения здоровья дам в XXI веке: путь к персонализированной медицине

13-06-2013

Клиническая фармакология как методология для улучшения здоровья дам в XXI веке: путь к персонализированной медицине
С возникновением в рамках медицинской фармакологии (КФ) концепции персонализированной медицины завершается эпоха эмпирического восприятия половых различий.

В развитии медицины главным становится подход, включающий, хотя и очень урезанное, биомедицинское исследование и оценку таких «инструментов», как геномика, биомаркеры и биоинформатика [1].
Женское здоровье с позиции половых и гендерных различий

На сей день имеется довольно доказательств принципиальной роли физиологических различий меж мужиками и дамами в распространении, течении и финалах заболеваний, также «ответа» на их исцеление. К огорчению, определения «пол» и «гендер» достаточно нередко употребляются в мед исследовании как взаимозаменяемые, что может вводить в заблуждение.

В контексте КФ (к примеру, фармакокинетики, фармакодинамики, биотрансформации и фармакогенетики) правильным и научно обоснованным термином является «пол», определяемый физиологией и генетикой индивидума. Неподходящее внедрение определений «пол» и «гендер» приводит к недооценке значимости настоящих био различий.

Благодаря этому продолжает сохраняться архаичное понятие, что данные, приобретенные в клинических исследовательских работах с ролью парней (first-in-man), могут быть просто обобщены и перенесены на дам [6,7]. Все же, безоговорочно, что имеют место значительные как био, так и социальные различия в стиле жизни дам и парней, хотя периодические исследования с акцентом на социальные предпосылки заболевания и здоровья практически отсутствуют.

Пример половых различий в отношении заболеваний позволяет следить фундаментальные био различия меж мужиками и дамами. Этиология половых различий распространяется далее половых хромосом к таким явлениям, как импринтинг, когда наследуемые от отца и мамы гены подвержены экспрессии разными способами.

При всем этом болезнь выдвигает на 1-ый план эти наследные конфигурации, к примеру, геномный профиль пациентов с немелкоклеточным раком легких показывает половые различия в активации сигнальных путей [8]. С другой стороны, в качестве примера гендерных различий может служить исследование, когда посреди пациентов с болью в груди дамы, в отличие от парней, в основном стремились обрисовать свое эмоциональное состояние, чем физическое чувство заболевания [9].

Clinical pharmacology: the science of therapeutics. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 3-6.
5.Осознание роли эпигенетических причин в половых и гендерных различиях должно содействовать оценке степени половых и гендерных взаимодействий, объясняя, каким образом они влияют на здоровый и нездоровой организм, также на эффективность и безопасность исцеления [7].

От разработки до маркетинга ЛС: половые различия и регуляторные требования
Стоит отметить, что половые и половые эффекты играют важную роль в регулировании лекарственных товаров, от планирования клинических испытаний, регистрации новых фармацевтических средств (ЛС) до их рекламирования и постмаркетингового надзора.

Исторически так сложилось, что дамы всех возрастов были недостаточно представлены в клинических исследовательских работах. После талидомидовой катастрофы 1960-х годов, согласно выпущенному в 1977 г. Females in clinical studies: where are we going? Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 600-602.

7. Franconi F., Seghieri G., Canu S. et al. Are the available experimental models of type 2 diabetes appropriate for a gender perspective? Pharmacol Res 2008; 57: 6-18.
При всем этом в период с 1990-1994 гг.

Конгрессом США был инициирован ряд законодательных инициатив в поддержку предстоящего исследования и менеджмента здоровья дам, посреди которых более принципиальным стал документ, принятый в 1993 г. (NIH Revitalization Act of 1993). Также весомым фактом стала публикация в 1994 г. управления о включении дам и этнических меньшинств в качестве субъектов клинического исследования и создание в структуре FDA отдела, связанного с дамским здоровьем (FDA-OWH).

При всем этом 42,3% испытаний включали тестирование безопасности и переносимости ЛС выше одобренной дозы, когда 32,5% участников составили дамы. Изготовлен вывод, что количество испытаний с ролью дам и количество дам, участвующих в I фазе испытаний ЛС, возросло с 2001 г., хотя дамы продолжают быть не стопроцентно представленными в клинических испытаниях [13].

Вышеприведенные происшествия привели к необходимости отступить от принятой модели тестирования новых ЛС лишь на мужиках и лицах евро происхождения.
В 1990 г. правительство США организовало при Государственных институтах здоровья (NIH) структуру, занимающуюся исследовательскими работами в области здоровья дам.

Clin Pharmacol Ther 2008; 83: 3-7.
3. Kim A.M., Tingen C.M., Woodruff T.K. Sex bias in trials and treatment must end. Что касается европейской регуляторной политики, то особые управления по исследованию и оценке половых различий отсутствуют, хотя признается значимость с позиции половых различий ряда причин, влияющих на эффективность ЛС.

Но это просит специального рассмотрения, о чем свидетельствуют европейские клинические тесты ЛС. Так, исцеление ВИЧ-инфекции иллюстрирует половую вариабельность профилей эффективности, токсичности и фармакокинетики ЛС.

Но клинические тесты были выполнены без достаточного числа роли в их дам, что позволило бы провести анализ половых различий. В 117 рандомизированных контролируемых клинических испытаниях эффективности антиретровирусной терапии у 41 905 взрослых доля женщин в испытаниях составила 14,43%.

При всем этом процент ВИЧ-инфицированных женщин, в это время проживающих в Западной Европе, составлял 25%, а по всему миру — 49%.
Женщины в качестве потребителей оказывают существенное влияние на развитие фармацевтического рынка, включающего как рецептурный сектор, так и товары для здоровья.

Необходимо подчеркнуть, что некоторые ЛС разрабатываются фармацевтическими компаниями специально для использования одним полом, например пероральные контрацептивы для женщин и средства лечения эректильной дисфункции для мужчин. Другие ЛС, уже по данным клинических испытаний, получают одобрение регуляторных органов для использования только одним полом, например тегасерод для лечения синдрома раздраженного кишечника у женщин [5].

После регистрации у многих ЛС во время их использования в клинической практике выявляются значительные половые различия профилей эффективности и безопасности. Например, ингибиторы обратного захвата серотонина, преимущественно используемые для лечения депрессии, более эффективны у женщин.

Oliva A., Pinnow E., Levin R., Uhl K. Improving women’s health through modernization of our bioinformatics infrastructure. Clin Pharmacol Ther 2008; 83: 192-195.
Хотя с включением небеременных женщин в исследования и сделан значительный шаг вперед, почти не наблюдается прогресса даже в обсуждении вопроса об участии беременных в клинических испытаниях ЛС.

В основе современной фармакотерапии во время беременности лежит фетальная безопасность, т. к. в результате трансплацентарного перехода ЛС могут оказывать необратимое влияние на развитие плода. Таким макаром, существующая практика маркировки ЛС при использовании во время беременности затрагивает только вопросы фетальной безопасности, не предоставляя информации относительно их ФК, ФД и эффективности.

Отсюда следует, что, если применение препарата не изучено в связанных с беременностью условиях, например при преждевременных родах, астме во время беременности, лечение им во время гестации не рассматривается показанием для регуляторных целей и подпадает под критерий «off label». При всем этом 2/3 беременных женщин принимают, по крайней мере, один препарат без подтверждения его безопасности [15].

В то же время продолжение консервативной политики неучастия в клинических исследованиях беременных женщин не может гарантировать безопасное использование ЛС ни для плода, ни для матери. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 141-144.
17.

Fleeman N., Martin Saborido C., Payne K. et al. Herring C., McManus A., Weeks A. Off-label prescribing during pregnancy in the UK: an analysis of 18,000 prescriptions in Liverpool Women’s Hospital. Int J Pharm Pract 2010; 18: 226-229.

Наиболее быстро развивающейся областью исследований в рамках КФ стала фармакогенетика, трансформированная в современных условиях в фармакогеномику. Выявление генетических особенностей, сначала в ФК, привело к установлению полиморфной природы многих ферментов, участвующих в лекарственном метаболизме, также транспортеров, отвечающих за проникновение и выведение ЛС и их метаболитов из клеток.

Генетические особенности пациентов, ассоциированные с изменениями фармакологического ответа, определяются при проведении фармакогенетического тестирования. Например, в клинической практике отбор пациенток на основе CYP2D6 генотипа позволяет оптимизировать лечение рака молочной железы пролекарством тамоксифеном — селективным модулятором рецепторов эстрогена.

Фармакогенетическая вариабельность изофермента CYP2D6 у пациенток с постменопаузальным эстроген-позитивным раком молочной железы ассоциируется с «ответом» на лечение тамоксифеном, при биотрансформации которого образуются активные метаболиты (эндоксифен и 4-гидрокситамоксифен). Женщины со статусом фенотипа CYP2D6 «медленные/промежуточные метаболизаторы» продемонстрировали отсутствие эффективности лечения тамоксифеном из-за уменьшения продукции активных метаболитов, что сопровождалось побочными эффектами.

Вместе с тем фармакоэкономический анализ, в который было включено 25 когортных исследований, показал отсутствие экономических преимуществ при применении фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования тамоксифена [17]. Другим примером может служить идентификация для ЛС новых молекулярных мишеней, таких как катепсин K, позволяя проводить таргетную терапию остеопороза, которым в 80% случаев страдают женщины.

Women’s Health Issues 2009; 19: 89-93.
14. Lyerly A.D., Little M.O., Faden R.R. Все же стабильные биомаркеры позволяют идентифицировать индивидов, которые с большей вероятностью ответят на медикаментозное вмешательство, что позволит с меньшими затратами сформировать популяцию, участвующую в клинических испытаниях ЛС.

Также такие биомаркеры могут служить в качестве инструмента для оптимизации фармакотерапии, когда существует отсутствие альтернативы или когда последствия терапевтических неудач нежелательны. Например, тамоксифен демонстрирует эффективность лечения только у пациенток с постменопаузальным эстроген-позитивным раком молочной железы.

Биологическое сходство течения заболевания и ответа на лечение между мужчинами и женщинами часто допускается без проспективных попыток обнаружить или понять половые различия, когда без дальнейшего исследования происхождения наблюдаемого отличия ответа на ЛС от установленного в клиническом испытании его относят к атипическому. Следовательно, связанное с полом понимание, каким образом биомаркер связан с течением болезни и ее прогрессированием, так же как его изменение в ответ на лечение, является решающим для оптимизации фармакотерапии у мужчин и женщин.

В связи с этим также важны многочисленные исследования с целью разработки биомаркеров, которые способны специфически идентифицировать связанные с полом клинические исходы.
Для оценки потенциальных изменений исходов, связанных с полом, также представляют интерес методы медицинской и диагностической визуализации и диагностические тесты.

Bren L. Does sex make a difference? FDA Consum Mag 2005; 39: 10-15.
6. Uhl K., Parekh A., Kweder S. Все же, это необходимый шаг в направлении улучшения оценки польза/риск, что, в свою очередь, увеличит способность идентифицировать важные половые различия, связанные с использованием ЛС.

Эти принципы модернизации биоинформатики, когда применимы ко всем данным результатов экспериментальных и клинических исследований (например, ФК, ФД, геномным, биомаркеров), позволят создать предпосылки лучшего понимания эффектов ЛС в области улучшения женского здоровья, сделав возможным в дальнейшем по-настоящему персонализировать здравоохранение.
Литература

1. The second wave: Toward responsible inclusion of pregnant women in research. Int J Fem Approaches Bioeth 2008; 1: 5-22.
15. Drug Discovery Today: Technologies 2007; 4: 69-73.
2. Uhl K. Advancing women’s health in the 21st century: applying the tools of clinical pharmacology.

Уже к 2006 г. FDA-OWH было осуществлено финансирование более 100 исследовательских проектов, касающихся охраны и увеличения свойства здоровья дам. Потому что половые различия распространяются на все био системы и на всех уровнях био организации, в отчете, приготовленном в 2001 г. Институтом медицины США, был изготовлен вывод, что это должно учитываться при планировании и анализе результатов хоть какого клинического исследования.

Nature 2010; 465: 688-689.
4. Waldman S.A., Christensen N.B., Moore J.E., Terzic A. Были предложены био разъяснения общественного поведения индивидума.

Фенотип является результатом всеохватывающих взаимодействий меж генотипом и окружающей средой, когда экспрессия бессчетных диморфных генов находится под контролем специфичных половых эпигенетических признаков. Причины среды (соц поведение, пищевые либо хим соединения, включая фармацевтические средства), в особенности в критичные моменты жизни, могут влиять на здоровье и болезнь половым и гендерным методами.

При всем этом принципиально отметить, что эпигенетические процессы очень чувствительны к сигналам среды, и конфигурации диапазона генетической экспрессии могут стабильно воспроизводиться даже после исчезновения индуцировавшего их сигнала, длительно влияя на фенотипические проявления по механизму импринтинга.
Для понимания различий, лежащих в основе полового диморфизма, предлагается создание централизованного хранилища аннотированных специфических маркеров (клетки, ткани, результаты визуализационного анализа, электрокардиограммы), с разработкой стандартов, включающих пол в качестве вариабельной [18].

В этом случае идет речь о возможностях биоинформатики, включающей в себя: а) базы данных, в каких хранится медико-биологическая информация; б) набор инструментов для анализа тех данных, которые лежат в таких базах; в) правильное применение компьютерных методов для правильного решения медико-биологических задач. Таким макаром, современная инфраструктура биоинформатики данных клинических испытаний ЛС означает, что все данные доступны в электронном виде (улучшенный доступ) и стандартизированы и что современные аналитические инструменты (интерфейсы – компьютерные программы) доступны для быстрого и эффективного анализа данных с целью создания полезного знания о медицинских продуктах.

При всем этом модернизация такой инфраструктуры представляется затратным, комплексным и длительным процессом. Управлением по контролю пищевых товаров и фармацевтических препаратов (FDA) США управлению, дамы репродуктивного возраста были отстранены от роли в I и начале II фазах клинических испытаний ЛС.

И даже после возникновения в 1993 г. другого управления, изменившего существующую регуляторную политику, в 60% всех клинических испытаний ЛС дамы не были представлены в достаточном количестве. Анализ динамики одобрения FDA новых активных веществ за периоды меж 1995-1999, 2000-2002 и 2006-2007 гг. показал тенденцию неравного включения в тесты ЛС дам по сопоставлению с мужиками.

Во всех испытаниях 30,6% участвующих составили дамы.8. Mostertz W., Stevenson M., Acharya C. et al. Age- and sex-specific genomic profiles in non-small cell lung cancer. JAMA 2010; 303: 535-543.

9. Vodopiutz J., Poller S., Schneider B. et al.13. Pinnow E., Sharma P., Parekh A. et al. Increasing participation of women in early phase clinical trials approved by the FDA.

Sex, gender, and pharmaceutical politics: from drug development to marketing. Gend Med 2010; 7: 357-370.
11. Geller S.E., Adams M.G., Carnes M. Adherence to federal guidelines for reporting of sex and race/ethnicity in clinical trials. J Women’s Health 2006; 15: 1123-1131.

12. Tingen C.M., Kim A.M., Wu P.-H., Woodruff T.K. Sex and sensitivity: the continued need for sex-based biomedical research and implementation. Women’s Health 2010; 6: 511-516.
Chest pain in hospitalized patients: cause-specific and gender-specific differences.

J Women’s Health 2002; 11: 719-727.
10. Fisher J.A., Ronald L.M.Необходимо подчеркнуть значительный рост прогностической способности «омик»-технологий, позволяющих идентифицировать в единственном биологическом образце множество активных соединений.

Концентрационные профили метаболитов и геномные данные могут быть использованы в качестве биомаркеров, указывающих на присутствие и/или тяжесть заболевания зависимо от пола. Это позволяет проникнуть в связанные с полом различия клеточных регуляторных процессов и понять биохимические механизмы, лежащие в основе полового диморфизма.

Использование биомаркеров для распознавания болезни, доказательства эффективности и оценки токсичности, или в качестве суррогатов для клинических конечных точек, не является новой концепцией в разработке фармацевтических продуктов. Parekh A., Sanhai W., Marts S., Uhl K. Advancing women’s health via FDA.

Critical Path Initiative. КФ обладает значительным потенциалом для разработки и обеспечения новыми инструментами, которые могут помочь в предупреждении, диагностировании и лечении болезни.

Связанная с половым и гендерным взаимодействием медицина, учитывающая индивидуальные особенности пациентов, может стать первым шагом к внедрению в практическое здравоохранение персонализированной медицины. При всем этом отчетливое понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе половых различий, неизбежно влечет за собой применение новых методологий и инструментов КФ.

Эти инструменты включают генетические, геномные или протеомные маркеры, использование биомаркеров с целью предсказания риска нежелательных побочных реакций (НПР) и «ответа» на лечение ЛС, также альтернативные дизайны клинических испытаний ЛС и методы анализа полученных результатов.
16.

Buckman S., Huang S.-M., Murphy S. Medical product development and regulatory science for the 21st century: the critical path vision and its impact on health care. Тем паче новейшими исследованиями продемонстрировано воздействие во время беременности факторов среды (среди которых и ЛС) на экспрессию генов у потомства, предполагающее эпигенетическое программирование.

Следовательно, игнорирование данной проблемы и откладывание ее решения обходится очень дорого для общества.
Оптимизация применения ЛС женщинами в ракурсе модернизации инструментов КФ

В опубликованном в 2004 г. докладе FDA, посвященном критической ситуации в области разработок новых ЛС, основной причиной стагнации было названо отсутствие инновационных методов их доклинического и клинического тестирования, когда «часто разработчики вынуждены использовать инструменты прошлого века» [16]. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of genotyping for CYP2D6 for the management of women with breast cancer treated with tamoxifen: a systematic review.

Health Technol Assess 2011; 15: 1-102.
18. Все же, согласно данным FDA, половые различия в реакциях на ЛС являются относительно редкими. Однако ЛС могут быть в основном причиной НПР у женщин, чем у мужчин [5, 10].

Особо необходимо подчеркнуть, что трагедия с применением талидомида имела место не вследствие участия беременных женщин в клинических испытаниях, а была результатом (по крайней мере, частично) неадекватных регуляторных стандартов исследований, предшествующих дистрибьюции и маркетингу ЛС [14].Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: