Нюансы определения пола при адреногенитальном синдроме

14-01-2014

Анжелика Солнцева
Доцент 1-й кафедры детских заболеваний БГМУ, главный внештатный детский эндокринолог Минздрава РБ
Адреногенитальный синдром

По данным неонатальных скрининговых программ различных государств, популяционная распространенность сольтеряющей формы адреногенитального синдрома (АГС), когда вырабатывается излишек андрогенов, но не достаточно глюкокортикоидов и минералокортикоидов, варьирует от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 малышей.
При переводе больного на таблетированный препарат суточная доза снижается до 15–20 мг/м2.

Адекватная заместительная терапия глюкокортикоидами нормализует гормональные показатели за несколько недель.
Ребенку старше 2 лет гидрокортизон назначается из расчета 10–15 мг/м2 в сутки.

Препарат дается 3 раза в день в равных частях или в пропорции 0,25:0,25:0,5.Адреногенитальный синдром — это группа наследных болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования, имеющих клинические и метаболические проявления. В базе нарушений — недостатки ферментов, участвующих в биосинтезе гормона надпочечников — кортизола.

Более всераспространенная форма АГС (90–95% случаев) — недостаток фермента 21-гидроксилазы (21-ГД), который участвует в промежном шаге биосинтеза кортикостероидов. Из-за недостатка этого фермента надпочечники недостаточно вырабатывают кортизол и альдостерон.

Гормональные показатели определяют в соответствии с режимом назначения медикаментов, предпочтительно в 8 часов утра с учетом физиологического пика секреции АКТГ или на самом малом уровне кортизона в крови — непосредственно перед вечерним приемом глюкокортикоидов. Наблюдение больных с дефицитом 21-гидроксилазы должно включать обязательный ежегодный анализ динамики роста и контроль костного возраста.

Высокие дозы глюкокортикоидов, особенно в раннем возрасте, могут быть причиной снижения роста ребенка, развития ожирения, повышения кровяного давления или других проявлений синдрома Кушинга.
Всем пациентам с классической сольтеряющей формой АГС после установления диагноза вместе с глюкокортикоидами назначается флюдрокортизона ацетат.

В редчайших случаях внутриутробная андрогенизация выражена так, что внешние половые органы малыша имеют на сто процентов мужское строение (неверный дамский гермафродитизм). При УЗИ органов малого таза видны внутренние гениталии (матка, фаллопиевы трубы и яичники).

Для исключения неверного дамского гермафродитизма все новорожденные с фенотипическим мужским полом и не пальпируемыми в мошонке и по ходу паховых каналов яйцами, также малыши, у каких бисексуальное строение гениталий, должны обследоваться с неотклонимым кариотипированием. Кариотип 46ХХ при гермафродитных внешних половых органах, высочайший для данного срока гестации и массы тела малыша уровень 17-ОНП, наличие матки при УЗИ с 95% вероятностью свидетельствуют об АГС у девченок.

Завышенный уровень надпочечниковых андрогенов у мальчишек внутриутробно не имеет принципного значения, т. к. яйца начиная с 1–2-го триместра беременности интенсивно вырабатывают тестостерон. При рождении внешние половые органы сформированы верно, соответственно мужскому типу.

Нередко наблюдается пигментация мошонки и сосков.
С годами излишек андрогенов надпочечников приводит к повышению размеров клитора у девченок либо полового члена у мальчишек, возникновению оволосения с 2–3 лет, краткосрочному ускорению физического развития (до 9–10 лет), резвому закрытию зон роста и выраженной низкорослости малыша.

Окончательный рост пациентов с адреногенитальным синдромом ниже генетического на 1–2 стандартных отличия.
При полной потере активности фермента 21-ГД в периоде новорожденности наблюдается дефицитность минералокортикоидов, развивается томная сольтеряющая форма заболевания.

Она проявляется кризом.Нужен скрининг
Мы провели анализ своевременности установления диагноза у вновь выявленных нездоровых с адреногенитальном синдромом, находившихся на лечении в Республиканском детском эндокринологическом центре (на базе 2-й ГДКБ Минска) в 2006–2009 гг.

Оказалось, что сроки диагностики сольтеряющей формы адреногенитального синдрома для девченок составили 8,6±0,4 денька, для мальчишек — 26,7±17,9 денька. Во всех случаях диагноз ставился на фоне развивающегося сольтеряющего криза при уровнях калия 7,8±1,6 ммоль/л, натрия — 128,6±0,9 ммоль/л и декомпенсированном метаболическом ацидозе.

Вирильная форма заболевания определялась поздно: у девченок в возрасте 1,2±0,1 года, у мальчишек — 6,0±0,1 года.Некорректная либо поздняя диагностика адреногенитального синдрома (АГС), отсутствие адекватной заместительной гормональной терапии приводят к смерти малыша в неонатальном периоде.
Для лабораторной диагностики этой формы АГС есть надежный патогенетический маркер — уровень 17-ОНП в крови.

Определение завышенных концентраций биохимического показателя у новорожденных помогает выявить болезнь до начала медицинской манифестации. Начальный уровень 17-ОНП приблизительно в 100 раз превосходит обычные характеристики для возраста и массы тела малыша.

У недоношенных и деток с родовыми травмами (либо рожденных с низким весом) при обычных сроках гестации концентрации 17-ОНП могут быть завышенными и при отсутствии недостатка этого фермента. В таких случаях рекомендуется повторное определение гормонального показателя через 5–7 дней.

Понижение уровней 17-ОНП в динамике позволяет исключить 21-гидроксилазную дефицитность.
Выписана на 5-е сутки из роддома в удовлетворительном состоянии.

Со слов матери, дома буквально на следующий день появились срыгивания после каждого кормления, вялое сосание, учащенный стул. Обратились в приемное отделение 2-й ГДКБ Минска, когда ребенку было 15 дней.

На 2–3-й неделе жизни у малыша возникают неспецифические симптомы: вялое сосание, нередкие срыгивания и рвота, диарея, утрата массы тела. Нарастание электролитного дисбаланса приводит к развитию гипонатриемической дегидратации, гиперкалиемии, метаболическому ацидозу и кардиогенному шоку.

Эти клинико-биохимические нарушения бывают при многих состояниях периода новорожденности и связаны с гастроинтестинальными (гастроэнтерит, пилоростеноз) и ренальными (острый пиелонефрит, почечная дисплазия) потерями, патологией надпочечников (прирожденными гипоплазией, псевдо- и гипоальдостеронизмом).
У пациентов с зонами роста, близкими к закрытию, применяют глюкокортикоиды длительного действия с более выраженным АКТГ-подавляющим эффектом (преднизолон или дексаметазон).

Доза преднизолона составляет 2–4 мг/м2 в сутки, при всем этом 1/3 ее назначается утром, 2/3 — перед сном. Суточное количество дексаметазона (0,25–0,35 мг/м2) дается однократно в вечерние часы.

Ранее популярный при заместительной терапии АГС кортизона ацетат проявляет активность только после конверсии в активный кортизол под действием печеночного фермента 11ß-гидроксистероиддегидрогеназы. Назначена заместительная терапия препаратами глюкокортикоидного ряда и минералокортикоидами.

Медицинский вестник, 10 февраля 2011 г.
Препаратом выбора при терапии адреногенитального синдрома у детей с открытыми зонами роста является гидрокортизон.

Обычно у новорожденных лечение начинают с массивной стартовой дозы 50–100 мг внутривенно (до 400 мг/м2 в сутки), что отражает высокую скорость секреции кортизола в этом возрасте. Но следует избегать длительного применения у ребенка ввиду негативного влияния на процессы роста.Высочайшая распространенность АГС, суровые мед и социально-экономические последствия несвоевременной диагностики, наличие специфичного лабораторного маркера — 17-ОНП (17-гидрокси-прогестерона) — определили внедрение массового неонатального скрининга в почти всех странах, в т. ч. в США, Франции, Германии, Италии, Швейцарии, Стране восходящего солнца, Швеции, Индии и др.

Он позволяет ранее выявить болезнь, верно найти половую принадлежность малыша и зарегистрировать паспортный пол, предупредить развитие острого надпочечникового криза и летальность. Скрининг — единственно вероятный способ доклинической диагностики вириальной формы заболевания; в Беларуси он еще не употребляется.

Задачка доктора — установить пол, не ограничиваясь беглым осмотром; предупредить психические препядствия и дополнительные терапевтические вмешательства, связанные с необходимостью перемены пола и выраженной низкорослостью пациента; исключить неоправданное предназначение глюкокортикоидов.
У 50–60% мальчишек она вообщем не выявляется.

Так, в группе деток с вирильным вариантом заболевания девченки составили 82%, мальчишки — 18% (согласно аутосомно-рецессивному типу наследования АГС, их число должно быть практически равным). Результаты нашего исследования совпадают с литературными данными.

Потому целенаправлено внедрение неонатальный скрининга на адреногенитальный синдром.
В некоторых случаях этот механизм может иметь функциональный или частичный дефект, особенно в первые месяцы постнатальной жизни ребенка, или большую индивидуальную вариабельность.

В связи с этим применение кортизона ацетата при лечении больных с дефицитом 21-гидроксилазы нежелательно.
Коррекция дозы глюкокортикоидов проводится под контролем сывороточных концентраций 17-OHП.

У мальчиков в периоде допубертата и женщин дополнительно исследуют уровни тестостерона. В крови хворого существенно возрастает уровень стероидов и андрогенов. Размеренное увеличение концентрации последних отмечается у плода с 7-й недели беременности.

У девченок наблюдается внутриутробная вирилизация (возникновение вторичных половых признаков по мужскому типу), у мальчишек — клиническая картина неверного раннего полового развития.
Ранешняя диагностика адреногенитального синдрома

При рождении у девченок отмечается гипертрофия клитора, сращение мошоночного шва, формирование урогенитального синуса. Суточная доза для детей первого года жизни — 0,05–0,3 мг зависимо от уровня электролитов.

У старших ребятишек потребность в минералокортикоидах снижается до 0,05–0,15 мг в сутки с последующей отменой. Необходимость в препарате у ребенка определяется на основании оценки уровней ренина плазмы и кровяного давления.

Из клинических наблюдений известно, что в пубертатный период у детей с АГС не удается достичь компенсации заболевания, несмотря на рекомендуемую оптимальную дозу глюкокортикоидных препаратов. Традиционно данный факт объяснялся психосоциальными причинами, характерными для подросткового возраста: отрицанием авторитетов, увеличением степени собственной свободы и независимости, снижением контроля со стороны родителей за приемом лекарств, нарушением режима введения и дозы глюкокортикоидов прямо до полного прекращения заместительной терапии.

Но существенная причина — в изменении фармакокинетики кортизола в периоде пубертата: увеличение клиренса и укорочение периода жизни под влиянием повышения ростовых факторов, половых гормонов (эстрадиола). Изменение распределения кортизола в организме ведет к гипокортизолемии при неизменной дозе глюкокортикоидов.

У больных с адреногенитальным синдромом в периоде пубертата есть риск передозировки глюкокортикоидов из-за развития выраженной инсулинорезистентности смешанного генеза (физиологической и на фоне избыточной массы тела), что диктует увеличение кратности приема гидрокортизона при неизменной суточной дозе препарата.
Случай из практики.

Девочка Е. от 2-й доношенной беременности, вес при рождении 3 370 г, рост 53 см.Преждевременное выявление гормональных нарушений, соответствующих для адреногенитального синдрома, делает неотклонимым обследование всех новорожденных с гермафродитными гениталиями и мальчишек с синдромом утраты соли. У последних отправные моменты диагностического поиска — отсутствие роста массы тела, клинические и лабораторные признаки (гипонатриемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз) сольтеряющего компонента.

Изолированная вирильная форма заболевания у мальчишек диагностируется только к 4–5 годам при манифестации признаков раннего полового развития.
При осмотре: состояние тяжелое, обусловленное дегидратацией; кожные покровы и слизистые сухие; гиперпигментация сосков.

Потеря массы тела с момента рождения — 670 г. Наружные гениталии имели бисексуальное строение: отмечалось сращение больших половых губ, гипертрофия клитора с формированием головки, синус урогениталис. При лабораторном обследовании выявлены гиперкалиемия (калий — 7,06 ммоль/л), гипонатриемия (122,9 ммоль/л), гипохлоремия (91,8 ммоль/л), гипогликемия (2,8 ммоль/л).

Показатели кислотно-основного состояния в норме. Уровень 17-ОНП повышен — 18 нг/мл (норма до 3,0). На основании данных обследования поставлен диагноз: адреногенитальный синдром, сольтеряющая форма, состояние клинико-метаболической декомпенсации, гипотрофия 2-й степени.Лечение адреногенитального синдрома.

Восполнить дефицит стероидов
Основной метод терапии классической формы адреногенитального синдрома основан на применении глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию кортикотропин-рилизинг гормона и АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками.

Цель лечения — в замещении дефицита стероидов, секреция которых снижена из-за ферментативного дефекта, в оптимизации роста пациентов, обеспечении нормального созревания и потенциальной фертильности.
Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: