Опыт терапии экзокринной дефицитности поджелудочной железы при муковисцидозе в России

20-05-2013

Опыт терапии экзокринной дефицитности поджелудочной железы при муковисцидозе в России
Муковисцидоз (МВ) – более нередкое из моногенно наследуемых болезней посреди европеоидов, обусловленное мутациями в гене CFTR муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости.

При МВ имеется соответствующий для всех эпителиальных клеток организма недостаток секреции, первично – для хлоридных ионов со вторичным понижением общего объема секреции.
Определяющими для жизни хворого являются нрав и степень поражения легких, также системы пищеварения, сначала поджелудочной железы (ПЖ) и печени.

Благодаря ранешней диагностике, связанной с внедрением массового скрининга новорожденных, новым терапевтическим режимам и современной медико–социальной помощи болезнь издавна не стало быть чисто педиатрической неувязкой. Под ред. проф. И.В.Маева, М.: 1999.
7. Каширская Н.Ю.

В Рф 79% пациентов – молодее 18 лет. Медиана возраста постановки на учет 7,2+/–0,43 лет [5].
Патогенез поражения ПЖ

Панкреатическую дефицитность, по данным разных создателей, при МВ имеют 85–90% нездоровых. У нездоровых МВ из–за нарушенного анионного транспорта (основными анионами являются HCO3– и Cl–) в белковый субстрат, вырабатываемый в ацинусах ПЖ, не поступает нужного количества воды.

Каширская): один в Санкт–Петербурге (взрослый центр муковисцидоза, ответственный исполнитель – проф. Т.Е. Гембицкая) и один в Ярославле (детский центр муковисцидоза, ответственный исполнитель – И.К. Ашерова).

Не считая того, рН–чувствительная оболочка микросфер защищает фермент от разрушения в желудке. Сами гранулки помещены в рН–чувствительные капсулы, которые предотвращают досрочную активацию микрогранул в ротовой полости и пищевом тракте и упрощают прием продукта.

Капсулы добиваются желудка, где и растворяются, высвобождая микрогранулы. В двенадцатиперстной кишке при значении рН около 5,5 растворяется оболочка микрогранул и высокоактивные ферменты начинают свое действие [10,11].

Кислотная среда приводит к секреции огромных объемов желчи и панкреатического сока. Свежие исследования проявили, что у пациентов с приобретенным панкреатитом поджелудочная гиперсекреция встречается почаще, чем это предполагалось.

Пробы нейтрализовать либо ингибировать желудочный сок и тем защитить панкреатические ферменты от инактивации делались с разным фуррором. Но этот способ просит огромного количества времени, является инвазивным и дорогостоящим тестом.

Почаще употребляются непрямые испытания, включая определение липидов в кале, дыхательные испытания, сывороточные ферменты и копрограмму. Обнаружение нейтрального жира в копрограмме, в особенности повторно и в большенном количестве, может служить обычным и легкодоступным подготовительным тестом для диагностики экзокринной дефицитности ПЖ при МВ, но выраженность стеатореи миниатюризируется при применении панкреатических ферментов.

Vol.41. – N.2. – 1998. – P.52–56.
11. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus.Литература

1. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Поражение системы пищеварения при муковисцидозе // Ремедиум – 2009. – №5. – С.22–23.
За рубежом обширно употребляется способ определения количества жиров в 3–дневном стуле, но в РФ этот способ рутинно не применяется.

Обнаруженное в 1979 году увеличение уровня иммунореактивного трипсина (ИРТ) в плазме крови новорожденных с МВ послужило толчком к началу массового скрининга новорожденных на данное болезнь. С первого января 2007 года во всех субъектах РФ массовый скрининг новорожденных на МВ, был включен в список наследных болезней, подлежащих неотклонимому неонатальному скринингу вместе с фенилкетонурией, галактоземией, гипотиреозом и адреногенитальным синдромом, в рамках Национального приоритетного проекта «Здоровье».

Протокол скрининга на МВ в РФ включает 4 шага: 1-ый ИРТ, 2-ой ИРТ, потовый тест и ДНК–диагностика, при этом только 1-ые три являются неотклонимыми и бесплатными для пациентов [8].
По данным МЗ и СР РФ, с 1 января 2007 по 31 декабря 2010 года в РФ на МВ было обследовано 5 902 749 новорожденных и выявлено 582 варианта МВ.

Предварительная частота заболевания по Рф составляет 1:10 142 новорожденных. С учетом данных, приобретенных из различных субъектов РФ, можно утверждать, что эта частота существенно варьирует по регионам от 1:8 504 на Далеком Востоке до 1:12 972 в Южном регионе.

Необходимо подчеркнуть, что не многим детям с высочайшими повторными значениями ИРТ проводятся потовые пробы, т.к. по различным причинам предки отрешаются от данного исследования (до 25% по различным регионам). Таким макаром, настоящая частота МВ в Рф несколько выше обозначенного значения.

Корректировка панкреатической
дефицитности
Общие сведения
До 90–х годов прошедшего века нездоровые МВ в Рф для корректировки экзокринной функции ПЖ получали таблетированные (драже) препараты панкреатина и комбинированные препараты, содержащие панкреатин, пищеварительные ферменты, липотропные вещества, улучшающие расщепление и всасывание пищевых товаров (Панзинорм, Мезим–форте, Фестал, Ораза, Энзистал и т.д.).

Фактически все нездоровые были обязаны находиться на диете с ограничением жира, чтоб избежать стеатореи. Более чем 20–летний опыт исцеления нездоровых МВ продуктами данной группы показал, что даже при огромных дозах, достигнуть адекватной надбавки в массе тела (практически 90% нездоровых МВ имели ту либо иную степень отставания физического развития) и устранения синдрома мальабсорбции фактически нереально [7,9].

Катигоричные конфигурации в поддержании нездоровыми МВ обычного физического статуса произошли, когда в Рф были зарегистрированы современные высокоактивные микрогранулированные препараты с рН–чувствительной оболочкой (Креон, Панцитрат, Германия). Эффективность этих препаратов определяется, во–первых, высочайшей степенью активности начального субстрата (панкреатина), применяемого для их производства, во–вторых, их особенной формой (минимикросферы, микросферы и микротаблетки размером от 0,4 до 2,0 мм), обеспечивающей равномерное смешивание с желудочным содержимым и синхронное с едой прохождение в двенадцатиперстную кишку [10].

Неминуемым следствием разрушения ПЖ становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно–кишечном тракте, сначала жиров и белков. Кроме этого, при МВ происходит нарушение выработки бикарбонатов.

При отсутствии соответственного исцеления эти процессы приводят к задержке физического развития малыша. Некие мутации гена МВ (IV и V класса) связаны с неспешным развитием описанного чуть повыше приобретенного панкреатита и наличием сравнимо сохранной функции ПЖ в течение многих лет.

Массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз в России. Фарматека. – 2008. – №1. – С.1–5.
9. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кабанова Н.Ф., Симонова О.И., Шабалова Л.А.

О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и нрава стула) и лабораторным показателям (совершенно – исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула). При подборе дозы ферментов можно пользовать советы, выставленные в таблице 1 [11,13].

Внедрение микрогранулированных ферментов позволяет советовать нездоровым МВ высококалорийную диету с сохранением физиологической нормы жира.
Эффект заместительной панкреатической терапии может отсутствовать из–за: наличия сопутствующей терапии желудочно–кишечного тракта, нарушения режима приема продукта, недостающего количества принимаемых ферментов, утраты активности фермента в препарате, инактивации фермента желудочным содержимым.

Последний фактор вызывает завышенный энтузиазм, хотя инактивация панкреатических ферментов желудочным соком известна уже многие годы. Панкреатическая липаза необратимо инактивируется желудочным соком при значении pH 4,0 и ниже.

В старшем возрасте приблизительно у пятой части нездоровых развивается инсулинозависимый сладкий диабет [1,5].
Лабораторные способы определения внешнесекреторной панкреатической дефицитности

Лабораторные способы определения внешнесекреторной панкреатической дефицитности делятся на две главные группы – прямые и непрямые.
C помощью прямых способов определяются панкреатические ферменты (в дуоденальном содержимом) либо при стимуляции ПЖ экзогенными гормональными веществами (секретин, холецистокинин и др.), либо эндогенными нутриентами (жирные кислоты, аминокислоты и др.).

Посреди прямых способов «золотым стандартом» по собственной специфики и чувствительности остается секретин–холецистокининовый тест, отражающий нарушение выработки энзимов, наблюдаемое уже на ранешних стадиях повреждения ацинозной ткани. Cepacia.

Индекс массы тела на Креоне составлял 18,51±4,5 кг/м2, что указывает на неплохой физический статус в среднем по всей группе (норма – более 18,5 кг/м2).
Все получали базисную терапию, включавшую: высококалорийную диету без ограничения жиров, муколитики, в том числе Дорназу–альфа, бронхолитики, витамины, кинезитерапию, по показаниям – антибиотики и гепатопротекторы.

После ознакомления с условиями проекта и дачи письменного согласия со стороны родителей и самих больных МВ все пациенты постепенно переводились с препарата Креон на Эрмиталь.Опыт внедрения новых форм
микрогранулированных панкреатических
ферментов у нездоровых МВ в Рф
Микразим

Как уже отмечено выше, более 15 лет фактически все нездоровые МВ в РФ получают препараты Креон 10000, 25000, а с недавнешнего времени и 40000. С 2008 года вровень с Креоном в перечень жизненнонеобходимых препаратов был включен продукт микрогранулированного панкреатина – Микразим 10000 и 25000 ЕД.

Но проведенное нами в 2008 году мультицентровое исследование по его медицинской эффективности и безопасности у деток, нездоровых МВ (42 пациента), выявило, что препарат Микразим 10000 обладал высокой частотой (26%) серьезных побочных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта, потребовавших его отмены, и отсутствием эффективности еще у 14%. Поэтому он не был рекомендован к обильному применению у больных МВ [1].

Эрмиталь
В том же 2008 году в РФ был зарегистрирован очередной микротаблетированный препарат Эрмиталь, выпускаемый в трех формах 10000 ЕД, 25000 ЕД и 36000 ЕД, фармацевтической компании Грюненталь (Германия).

Учитывая, что данный панкреатин никогда не применялся ни в России, ни за рубежом у больных МВ, Российским центром муковисцидоза было принято решение изучить его клинико–лабораторную эффективность и безопасность при 30–дневном применении.
В исследование было включено 36 больных МВ, 35 из них длительное время получали современные микросферические панкреатические ферменты (Креон 10000 или 25000 – 34 пациента, Панцитрат 25000 –1 пациент) и один – вновь выявленный, т.е. не получавший никаких панкреатических препаратов.

Больные находились на активном диспансерном наблюдении в 4 центрах муковисцидоза: два – в Москве (взрослый, ответственный исполнитель – С.А. Красовский, и детский, ответственный исполнитель – проф. Н.Ю.

Он остается вязким и скорость его продвижения замедляется, в связи с чем белки преципитируются на стенах маленьких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. Скопление активных ферментов приводит к аутолизису ткани ПЖ.

На более отдаленных стадиях этого процесса (нередко уже на первом месяце жизни) тело ПЖ представляет собой скопление кист и фиброзной ткани – отсюда другое заглавие заболевания: «кистофиброз».Возраст пациентов составил 20,3±10,6 лет (от 3 месяцев до 53 лет), из них 21 мужского пола и 15 женского. У всех имелась смешанная форма МВ различной степени тяжести, подтвержденная потовым тестом и нахождением тех или иных мутаций гена МВ.

У трех пациентов МВ был осложнен муковисцидозозависимым сахарным диабетом. Хронический высев синегнойной инфекции имел 21 пациент, у одного имелась B. При исследовании огромного количества антацидов исключительно в случае приема гидроксида алюминия в дополнение к приему панкреатических ферментных препаратов удавалось в некой степени уменьшить стеаторею по сопоставлению с исцелением только ферментными продуктами.

Исследование воздействия антагонистов H2–рецепторов отдало противоречивые результаты. Прием препаратов этой группы в неких случаях позволяет понизить стеаторею либо не оказывает никакого эффекта [5,7,11].

Больные осматривались дважды (до назначения Эрмиталя и через 30 дней лечения), с обязательным проведением антропометрии и лабораторных методов обследования: спирометрия, копрология, анализ крови клинический, анализ биохимический. Исследование проводилось в мае–сентябре 2010 года.

Перевод пациентов с Креона на Эрмиталь производился при помощи последовательного снижения дозы получаемого препарата Креона, и увеличения дозы Эрмиталя. Количество капсул Креона соответствовало количеству капсул Эрмиталя соответствующей активности по липазе.

В среднем период перевода составил 5 дней. Дозирование и прием ферментов осуществлялись на основании рекомендаций Европейского консенсуса по питанию.

Ферменты принимались пациентами непосредственно перед приемом пищи или разделялись на два приема (сначала 2/3 и между первым и вторым блюдом 1/3).Достаточно большой размер капсул препарата Эрмиталь 36000, затрудняющий их глотание у детей, требовал открытия капсул и приема микротаблеток россыпью.
Клиническая эффективность продукта.

Исследование закончили 34 пациента (94%). Ниже приведены сравнительные характеристики клинических и лабораторных показателей именно этих больных МВ.
Курс терапии составил от 10 до 60 дней.

Переносимость продукта. При приеме Эрмиталя у 5 (14%) пациентов отмечались нежелательные явления, приведшие к отмене препарата лишь у двух (5,5%).

У девочки 5 лет при переходе с Креона 10 000 и 25 000 на сочетанное применение Эрмиталя 10 000 и 25 000 отмечалось усиление метеоризма, учащение стула, с появлением болей в животе. На 10–е сутки родители самостоятельно решили прекратить прием препарата.

В другом случае юноша 20 лет на третьи сутки исследования (Эрмиталь 36 000) при появлении метеоризма и учащения стула сразу прекратил прием препарата. Еще у 3 пациентов появившиеся на вторые сутки приема препарата нежелательные симптомы (учащение стула и усиление метеоризма) через 2–3 дня нормализовались и отмены Эрмиталя не потребовалось.

При приеме ферментов маленькими детьми капсулы раскрывали и микротаблетки смешивали с пищей или жидкостью.
Тридцать четыре пациента были переведены на Эрмиталь 10 000 ЕД, 25 000 ЕД или Эрмиталь 36 000 ЕД с Креона 10 000 или 25 000, один пациент до Эрмиталя получал Панцитрат 10 000.

Один пациент получал последовательно Эрмиталь 25 000, а затем Эрмиталь 36 000. Очередной пациент, вновь диагностированный, стал получать Эрмиталь в качестве первичной базисной терапии.4. Амелина Е.Л.Черняк А.В,Чучалин А.Г.

Муковисцидоз взрослых Пульмонология Приложение–15 лет Рос.центру МВ, 2006, с.30–39
5. В копрологическом исследовании отмечалась тенденция к снижению выраженности стеатореи (нейтральный жир) при приеме Эрмиталя.

Также не было выявлено достоверных отличий по показателям клинического и биохимического анализов крови.
Субъективно, по мнению пациентов, родителей и врачей, оба препарата были сопоставимы между собой по клинической эффективности.

Среднее значение в баллах от 1 до 5 представлено в таблице 2. Eur Respir J 2007;29:522–6.
3. Муковисцидоз. Учитывая малую выборку и неоднородность по возрасту группы больных МВ, также незначительный период применения препарата, считаем необходимым проведение дальнейшего исследования клинической эффективности и безопасности препарата у детей и взрослых, больных МВ.

Заключение
Таким макаром, несмотря на то, что этиология и патогенез поражения экзокринной части ПЖ при МВ кажутся уже полностью понятными, коррекция внешнесекреторной панкреатической недостаточности требует постоянного совершенствования для того, чтобы максимально приблизить процессы переваривания к физиологической норме.

Расширяемая география производства панкреатических ферментов, включая нашу страну, требует проведения клинических исследований для изучения эффективности и безопасности производимых ферментов.
Чем ниже характеристики Э–1 в стуле, тем выше дневная доза панкреатических ферментов на 1 кг массы.

При обычных значениях Э–1 следует пересмотреть необходимость в предназначении панкреатических ферментов. Исследуя характеристики Э–1 в динамике у нездоровых МВ с сохранной функцией ПЖ, можно выявить время, когда будет нужно предназначение панкреатических ферментов [1,5,7].

2. Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947–2003. Больными, получавшими Эрмиталь 36000 (23 человека), отмечался большой размер капсул, затрудняющий их глотание.

Таким макаром, мы считаем опыт кратковременного (30–дневного) применения Эрмиталя 10000, 25000, 36000 положительным. Препарат Эрмиталь обладает незначительной частотой 14% (5/36) побочных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта, потребовавших его отмены у 5% (2/36), что позволяет рекомендовать его применение под медицинским наблюдением у больных МВ.

Ранняя диагностика и лечение. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д. М.: Гэотар–Медиа – 2008. – с.104.
При сравнительном анализе показателей физического статуса нарастание массы тела на фоне приема Эрмиталя выявлено у 10 пациентов (29%) (от 0,2 кг до 3 кг), у 18 (53%) пациентов масса тела оставалась без изменений, у 6 (18%) снизилась за время наблюдения (от 0,1 до 3 кг).

В среднем по группе к концу исследования мы не выявили достоверных изменений по физическому статусу, индекс массы тела остался неизмененным – 18,51±4,5 и 18,51±4,4 кг/м2 соответственно (p 0,05).
К концу исследования нами не было выявлено достоверных различий при применении Креона и Эрмиталя по абдоминальным симптомам, включающим: выраженность болевого синдрома и метеоризма, частоту и консистенцию стула.

Каширская Н. Ю., Капранов Н. И., Кусова З. А., Шелепнева Н. Е. Поражение поджелудочной железы при муковисцидозе // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология № 8, 2010 C.98–105.
6. Основы заместительной ферментотерапии при болезнях органов пищеварения // Учебно–методическое пособие.

По данным забугорных исследователей, средняя длительность жизни нездоровых МВ возросла с 15 лет (1970) до 38–40 лет (2010). В реальный момент ожидаемая средняя длительность жизни нездоровых, рожденных в 2007–2008 г., приближается к 50 годам [1,2].

В РФ, к огорчению, средняя ожидаемая длительность жизни не так высока: в 1997 г. была 16 лет, в 2001 г. – 24 года, а в 2007 г. – 27 лет [3,4]. По данным Русского регистра нездоровых МВ, средний возраст 1526 наблюдаемых в 2009 г. нездоровых составил 10,2 лет (мин.=0,09 лет, макс.= 51,99 года), в то время как средний возраст нездоровых, наблюдаемых в экономически продвинутых странах Европы, составляет 18–21 год.

Состояние желудочно–кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук М. 2001 – с.46.

8. Толстова В.Д., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И.Панкреатические ферменты нездоровыми МВ должны приниматься во время каждой пищи – или вся доза конкретно перед приемом еды, или в два приема – до еды и меж первым и вторым блюдом. Капсулы можно вскрывать и проглотить рассыпанные микрогранулы сразу с маленьким количеством еды либо воды либо принимать полностью, не вскрывая, если ребенок уже довольно большой и может это сделать.

У малеханьких малышей нужно смотреть, чтоб микрогранулы не оставались в полости рта после кормления.
Подбор доз панкреатических ферментов нездоровым МВ осуществляется персонально.

Применение микрогранулированных панкреатических ферментов (креон) в комплексной терапии детей, больных муковисцидозом. // Педиатрия. – N1. – 1999. – С.66–71.
10. Lippold B.C. What is the ideal size for enteric–coated pancreatin preparations? // Drugs made in Germany.

Низкие либо близкие к нулевым значения фекального трипсина также подтверждают панкреатическую дефицитность [5,6].
Измерение фекальной панкреатической эластазы–1 (Э–1) является неинвазивным и обычным непрямым способом оценки экзокринной функции ПЖ, который не находится в зависимости от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами.

Значение уровня Э–1 может посодействовать в подборе дозы заместительных панкреатических ферментов у нездоровых МВ. В рамках подпрограммы «Здоровый ребенок» федеральной целевой программы «Дети России» МЗ и СР РФ, Федеральное агентство по здравоохранению и соцразвитию, РАМН.

Москва, 2005. 94с.
Каширская Н.Ю., Капранов Н.И.

Коррекция экзокринной недостаточности поджелудочной железы микрогранулированными панкреатическими ферментными препаратами у больных муковисцидозом детей // Вопросы современной педиатрии. – 2002. – том.1. – №5. – С.74–78.
13.

Диетотерапия в комплексном лечении муковисцидоза. Баранов А.А., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А., и др. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю.

Пособие для врачей. J Cyst Fibros. 2002 Jun;1(2):51–75. Review.
12.Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: