Протеолитические энзимы в хирургии: исторические нюансы и современные представления о применении

18-09-2013

Протеолитические энзимы в хирургии: исторические нюансы и современные представления о применении
Протеолитические ферменты – история развития
О применении агентов, содержащих протеолитические ферменты, понятно с давнешних времен.

Но научный подход к применению энзимов сложился только после того, как их научились выделять в чистом виде. Трудности получения энзимов связаны с их физико–химическими особенностями.

Этим разъясняется то, что длительное время отсутствовало развитие энзимотерапии как отдельного мед направления, а не как прикладного метода местного исцеления.
Невзирая на суровую подготовку, касающуюся происхождения и параметров ферментов, их целенаправленное внедрение в медицине началось исключительно в прошедшем веке.

Благодаря этому облегчается проникновение антибактериальных препаратов в ткани, особенно в очаг воспаления. С завершением курса комбинированной терапии не только лишь снижается длительность лечения, да и не возникают рецидивы заболевания.

Кроме того, в работе J.P.Наряду с исследовательскими работами, посвященными вопросам клинического внедрения ферментов панкреатического происхождения, велись наблюдения за действием бактериальных и растительных ферментов. В 1933 г. Tillet и Garner получили из культуры гемолитических стрептококков фермент с фибринолитическими качествами, нареченный стрептокиназой.

Ее действие заключается в активации плазминогена, переходящего под воздействием стрептокиназы в плазмин (фибринолизин) – мощнейший протеолитический фермент с избирательной способностью к фибринолизу [Milstoue и соавт.]. Пробы использовать желудочный сок для ускорения заживления ран относятся к VIII в. [Kokot, Novak, 1966].

Goldstein (1931) показывает, что об улучшении очищения и поболее скором заживлении ран, инфицированных личинками мясных мух, знал французский лекарь Амбруаз Паре (XVI в.). Как проявили последующие исследования, это действие определялось трипсиноподобным ферментом, выделяемым личинками [Ваег, 1931].

Млечный сок папайи жителями тропических государств давно употребляется для исцеления экзем, язв, бородавок, мозолей.
В 1920–х гг. после уточнения и доказательства белковой природы ферментов были получены кристаллические уреаза [Sumner J.В., 1926] и пепсин [Northrop J.H., 1930].

Начиная с сих пор внедрение ферментных препаратов стало стандартным способом исцеления в разных областях медицины. Докторы получили в свои руки лекарства с ферментами животного (трипсин, химотрипсин, липаза, амилаза, пепсин, лидаза, гиалуронидаза и др.), растительного (папаин, бромелаин) и бактериального (террилитин, коллалитин и др.) происхождения.

Местное применение ферментов
Во 2-ой половине XX в. возлагались колоссальные надежды на внедрение протеолитических ферментов для очищения гнойных ран, в особенности в 1–й фазе раневого процесса.

Применяемые сейчас фармакологические технологии позволяют выпускать относительно дешевенькие перевязочные средства с фиксированными на их протеолитическими ферментами. Внедрение же для этих средств современных мед материалов дает возможность существенно понизить обозначенные выше недочеты, а сочетание местного исцеления разными ферментами зависимо от фазы раневого процесса с системной энзимотерапией (СЭТ) – фактически нивелировать их [Савельев B.C. и соавт., 2002; Кошкин В.М. и соавт., 2004].

В текущее время в нашей стране доступные ферментосодержащие перевязочные средства отвечают всем предъявляемым требованиям. Академик И.В.

Давыдовский отводил ферментам важное место в репаративных процессах, отмечая, что «управление процессами репарации может быть только ферментативным путем».
Совместно с тем долголетний опыт внедрения протеолитических ферментов, вводимых в чистом виде конкретно в рану, показал, что таковой метод исцеления себя не оправдывает: активность протеаз в гнойной ране стремительно и резко падает, через 15–20 мин. они теряют активность вследствие расщепления тканевыми и сывороточными ингибиторами крови [Гостищев В.К. и соавт., 1980].

Слабенькое действие ферментов обосновано к тому же тем, что они более «работоспособны» в нейтральной среде, а в гнойной ране, обычно, развивается стойкий ацидоз с рН ниже 7,0 [Кузин М.И., Костюченок Б.М., 1990]. Не считая того, протеазы не лизируют коллаген, потому достигнуть с помощью их полного очищения раны фактически нереально, а применение коллагеназ сразу с очищением раны повреждает раневой коагулят [Шарма X., Хальбгевакс Я., 1978].

В конце концов, свободно помещенные в рану протеазы просто в значимом количестве «вымываются» с раневой поверхности совместно с раневым отделяемым за счет гигроскопичности стандартных перевязочных средств. Опыты показали, что фибриновый сгусток растворялся со скоростью, пропорциональной концентрации препарата в растворе [Guggenbichler J.Р., 1988; Веремеенко К.Н., 1999].

Ферменты, входящие в состав Вобэнзима® и Флогэнзима® [Kleine M.W., 1998], ускоряют распад медиаторов воспаления, повышают фагоцитарную и цитотоксическую активность иммуноцитов. Увеличивается также продукция недостающих для адекватного воспалительного ответа цитокинов (IL–Ib, IL–6, IL–10, IL–12) со снижением или элиминацией сверхпродуцируемых цитокинов (провоспалительных, кахектизирующего и фибротизационного).

Способность энзимов повышать концентрацию антибиотиков в крови, облегчать их проникновение в ткани и тем повышать эффективность терапии известна уже много лет [Ремезов А.П., 2001; Lake–Bakaar G., Rubio С.Е., Мс Kavanagh S., 1980; Dittmar F.W., 1990]. Больший вклад в исследование этой задачи занесла школа академика АМН СССР В.И.

Стручкова. Ферменты называли «биологическим скальпелем», способным стремительно и безболезненно удалять из раны некротические массы.

При всем этом не следует мыслить, что они сумеют поменять скальпель доктора при конструктивном хирургическом лечении гнойных болезней либо хирургической обработке ран. Роль этих средств в другом.

При верно проводимой базовой терапии и оптимальном использовании ферментов в послеоперационный период они сократят сроки очищения раны, предупредят хронизацию заразного процесса, позволят уйти от выполнения повторных хирургических обработок и тем облегчат мучения хворого.
Системная энзимотерапия

Вместе с известными и обычно применяемыми явна актуальность внедрения в практику лечебно–профилактических средств с многоплановым действием, которые можно использовать долгое время в качестве терапии сопровождения. Понятно, что на повреждающие воздействия организм отвечает сначала неспецифическими защитными реакциями.

Следствием многих болезней и состояний, сначала ранений и травм, является воспалительный процесс, протекающий с разной степенью интенсивности. Препараты для СЭТ, владея способностью снижать выраженность и улучшить течение воспаления, ускоряют репаративные процессы.

Таким требованиям отвечают препараты для СЭТ, относящиеся к группе гидролаз и выставленные высокоочищенными протеиназами животного и растительного происхождения. Отличительной особенностью этих препаратов является отсутствие токсических либо других негативных побочных эффектов, которые требуют серьезного лабораторного мониторирования.

Системная энзимотерапия представляет собой способ целебного воздействия преднамеренно составленной консистенции гидролитических ферментов растительного и животного происхождения, оказывающих комбинированное действие на главные физиологические и патофизиологические процессы. Препараты для СЭТ оказались действенными в лечении огромного числа болезней, а именно хирургических.

Guggenbichler (1988) отмечалась способность Вобэнзима® увеличивать проникновение антибиотиков в стафилококковые абсцессы (увеличение концентрации химиопрепаратов в очаге воспаления). Сказанное является чрезвычайно важным моментом, поскольку известно, что даже адекватно подобранные антибактериальные препараты с трудом проникают в очаг воспаления.

Особенно это характерно для хронических и подострых заболеваний, сопровождаемых одновременно развитием фиброзного процесса.
Сочетанное применение антибактериальных препаратов с Вобэнзимом® и Флогэнзимом® не только лишь повышает концентрацию антибиотиков, да и снижает их токсичность и побочные действия, в т. ч. дисбактериоз [Беднова В.Н., Борисенко К.К., Новолоцкая Т.И., 1998; Ernst Е., Matrai А., 1987; Kleine M.W., van Schaik W., 1996].

В этой связи СЭТ может рассматриваться как важный компонент бустер–терапии (терапии усиления), используемой довольно широко в клинической практике [Ремезов А.П., 2001; Vogler W., Streichhan P., 1993; Schlueter P., Stauder C., 1996].
Патофизиологическая обоснованность применения СЭТ, ее эффективность и многопрофильность действия (что выгодно отличает СЭТ от других лечебных методов), благоприятное влияние на патологический процесс, удобство применения и хорошая переносимость позволяют рекомендовать ее для лечения хирургической инфекции, также для профилактики осложнений в ближайший послеоперационный период при всех видах хирургических вмешательств.

Экономическая эффективность СЭТ определяется сокращением числа койко–дней, уменьшением потенциальных расходов, связанных с лечением возможных осложнений, также снижением числа отдаленных, нередко инвалидизирующих последствий [Шляпников С.А., 2001., Савельев В.С., 2002, Спесивцев Ю.А., 2004].
Благодаря биохимическим свойствам компонентов любой из препаратов обладает широким спектром воздействий на различных этапах воспалительного процесса.

Полиферментные препараты, используемые для СЭТ, представлены в виде таблетированных форм и покрыты защитной оболочкой, которая растворяется в кишечнике. В результате не происходит разрушения и инактивации энзимов под действием желудочного сока.

В течение длительного времени возможность абсорбции из кишечника нерасщепленных высокомолекулярных протеинов являлась дискуссионной темой. Сегодня это предположение получило убедительные доказательства в ряде исследований [Liebow C. и Rothman S., 1975], в т.ч. в отношении абсорбции ферментов из кишечника в кровь или лимфатическую систему, где протеиназы связываются с антипротеиназами сыворотки.

При всем этом скорость абсорбции ферментов находится в зависимости от многих факторов, включая время, форму и способ их введения, также особенности используемых энзимов. Величина абсорбции протеиназ зависимо от молекулярной массы [Menzel J., 1978] варьировала от сотых долей процента до 30–40% при определении их при помощи иммунологических и радиоизотопных методик.

Механизм всасывания макромолекул включает абсорбцию через окончания микроворсин, эндоцитоз через цилиндрические энтероциты и мембранозные М–клетки на поверхности пейеровых бляшек, также абсорбцию при помощи мигрирующих лимфоцитов [Streichhahn Р., Pollinger W., Ransberger К., 1988]. Эндогенные энтеропанкреатические ферменты, которые участвуют в энтеропанкреатической циркуляции, тоже реабсорбируются из кишечника благодаря механизмам кишечной абсорбции [Seifert J., 1988].

После всасывания протеолитических ферментов происходит их связывание с белками крови – так называемыми сывороточными ингибиторами протеиназ (антипротеазами). Большинство антипротеаз относится к группе острофазовых белков.

Они влияют на активность ферментов и модулируют их специфичность. Основным и наиболее изученным представителем антипротеаз является α2–макроглобулин [Carell R.W., 1982], безопасный ингибитор протеолитических ферментов.

Связь между α2–макроглобулином и протеолитическими ферментами обратима. При всем этом ферменты, располагаясь внутри α2–макроглобулина, сохраняют не только лишь свою каталитическую активность, да и пространственно регулируются по отношению к своему субстрату [Starkey P.M., Barret A.J., 1977; Putman F.W., 1987].

Кроме связывания ферментов, α2–макроглобулин адсорбирует и регулирует уровень ряда цитокинов. Благодаря транспорту α2–макроглобулином цитокинового комплекса в клетку начинают функционировать различные механизмы обратной связи, которые приводят к снижению уровня гиперпродукции цитокинов [Веремеенко К.Н., 1983; Kleine M.W., 1998].

Полиферментные препараты обладают противовоспалительным, противоотечным, вторично–анальгезирующим, фибринолитическим, антиагрегантным, иммуномодулирующим эффектами, вследствие чего широко используются в хирургической и терапевтической практике.
Под действием составляющих Вобэнзима® и Флогэнзима® снижается активность воспалительных процессов и моделируются физиологические защитные реакции организма, что способствует физиологичному течению воспаления на всех его стадиях [Wald М., Olejar Т., Sebkova V., 2001].

При непосредственном участии энзимов снижаются выраженность медиаторной атаки в зоне воспаления и повреждения тканей, под влиянием рутина стабилизируется проницаемость сосудистой стенки, что, в свою очередь, обеспечивает восстановление микроциркуляции и ликвидацию отека. Энзимы уменьшают инфильтрацию плазматическими белками интерстиция, увеличивают элиминацию белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления.

Это облегчает утилизацию продуктов воспаления, также улучшает снабжение тканей кислородом и питательными веществами.
Необходимо подчеркнуть, что хорошая переносимость препаратов СЭТ и отсутствие необходимости в постоянном лабораторном мониторировании позволяют завершать начатые в стационаре курсы СЭТ, в амбулаторных условиях под наблюдением специалистов поликлиники.

Вместе с этим рутин, входящий в состав Вобэнзима® и Флогэнзима®, нормализует проницаемость сосудистой стенки, снижая выраженность отека, также препятствует экстравазации плазмы и форменных элементов крови [Buddecke Е., 1985; Felix W., 1986; Rans–berger К., 1988].
Вобэнзим® и Флогэнзим® снижают тромбообразование и усиливают процессы фибринолиза, тормозят агрегацию тромбоцитов, влияют на адгезивные молекулы и повышают способность эритроцитов изменять свою форму.

Понижая вязкость крови, энзимы способствуют улучшению кровоснабжения органов и тканей и соответственно их трофики. Целый ряд клинических испытаний продемонстрировал высокую эффективность энзимных препаратов при лечении таких заболеваний, как тромбозы, тромбофлебиты и облитерирующий эндартериит, также при профилактике тромбоэмболических осложнений [Klimm H.D., 1995; Веремеенко К.Н., 1999; Репина М.А., 1999; Кошкин В.М., 1998, 2001; Неверов В.А., Климов А.В., Стернин Ю.И., 2002].

J.P. Guggenbichler и соавт. (1988) изучали эффект воздействия различных концентраций раствора Вобэнзима® на процесс фибринолиза и образование фибрина.

При помощи ионов кальция или антистафилококковой плазмы они вызывали коагуляцию фибрина в сыворотке крови человека или кролика с добавлением лимонной кислоты. Впоследствии фибриновый сгусток подвергали воздействию Вобэнзима® в виде суспензий различных концентраций.

Этими обстоятельствами, видимо, и разъясняется то, что применение протеолитических ферментов не привело к существенному сокращению сроков исцеления нездоровых с местной гнойной заразой [Ивашкевич Г.А. и соавт., 1980; Кузин М.И., Костюченок Б.М., 1982]. Но безболезненное для хворого и резвое очищение гнойных ран при помощи на биологическом уровне активных либо хим препаратов оставалось заманчивой перспективой для докторов и принуждало исследователей улучшать ферментосодержащие перевязочные средства и препараты для местного исцеления гнойных ран.

Уже в конце XX в. убежденные сторонники протеолитических ферментов предложили более перспективное внедрение протеиназ в виде проточного ферментативного некролиза, также в виде ферментов, иммобилизованных на разных носителях [Толстых П.И. и соавт., 1985; Гостищев В.К., 1986]. Но обширное внедрение результатов этих исследовательских работ сдерживалось из–за накладности производства фиксированных протеиназ.После открытия в XIX в. пепсина [Schwann, 1836] и трипсина [Данилевский А.П., 1863; Kuhne, 1867] эти ферменты стали использовать для исцеления неких болезней.

Batzner (1911) вылечивал глицериновыми смесями трипсина туберкулез лимфатических узлов, костей и суставов. В 20–е гг.

XX в. появились сообщения об использовании трипсина для исцеления гнойных ран [Рауг, 1922; Schonbaner, 1922; Falb, 1923], абсцессов мягеньких тканей [Корабельников И.Д., 1927], эмпием плевры [Hermatmsdorfer, 1923], перитонитов и спаечных процессов в брюшной полости [Ошман А.А., 1926; Нейман В.И., 1929].
На фармрынке РФ в текущее время находятся три разновидности композиций оральных энзимов для проведения системной энзимотерапии: Вобэнзим®, Флогэнзим®, вобэ–мугос.

Эти препараты содержат композиции высокоактивных ферментов растительного и животного происхождения и владеют эффективностью при различных клинических ситуациях. Наиболее применяемыми в хирургической практике являются Вобэнзим® и Флогэнзим® («Мукос Фарма», Германия).

Оба препарата зарегистрированы в России: регистрационный номер Вобэнзима® – П № 011530/01 от 19.02.2010 г., Флогэнзима® – П№ 012753/01 от 26.12.2006 г. В состав этих препаратов входят животные и растительные протеазы, взаимно дополняющие друг дружку своей специфичностью относительно субстратов воспаления. В полиферментных препаратах присутствуют трипсин, химотрипсин, амилаза, липаза и панкреатин, которые получают из поджелудочных желез животных, также папаин и бромелаин, добываемые соответственно из растений Carica papaya и Ananas comusus (табл.

1).Описание метода СЭТ
в хирургической практике
Накопленный опыт позволил выработать следующие профилактические и лечебные показания к системной энзимотерапии в хирургической практике:
• профилактика и лечение спаечного процесса брюшной и плевральной полостей после оперативных вмешательств;
• профилактика тромбообразования и улучшение реологических свойств крови;
• профилактическая и лечебная модуляция раневого процесса;
• профилактика развития гипертрофических и коллоидных рубцов;
• профилактика развития гнойно–воспалительных осложнений после экстренных и плановых оперативных вмешательств;
• лечение анаэробной неклостридиальной инфекции мягких тканей;
• лечение синдрома длительного (позиционного) сдавления;
• лечение посттромботической болезни и острых тромбофлебитов;
• лечение трофических язв различного генеза;
• лечение хронической артериальной недостаточности;
• активация вялогранулирующих ран;
• уменьшение экссудации, очищение и ускорение пролиферации в гнойной ране;
• разрешение воспалительных и инфильтративных процессов в тканях;
• уменьшение болевого синдрома (вторичный анальгезирующий эффект);
• лечение гнойно–воспалительных процессов в мягких тканях, костях и суставах (флегмон, нелактационных маститов, фурункулеза, рожи, пиодермий и др.);
• разрешение лимфостаза и лимфедемы;
• лечение острых и хронических воспалительных процессов в урологии;
• лечение диабетической ангиопатии и синдрома диабетической стопы.

Диапазон хирургических заболеваний, при которых была применена СЭТ для профилактики послеоперационных осложнений, очень широк – от малотравматичных операций при тромбофлебитах поверхностных вен нижних конечностей до различных обширных хирургических вмешательств, в том числе при наличии высокого риска их проведения. Данный метод используется как в плановой, так и в экстренной хирургии.

Схема назначения препаратов для СЭТ (Вобэнзим® или Флогэнзим®) может значительно варьировать зависимо от особенностей основного хирургического заболевания, от характера сопутствующих заболеваний и экстренности хирургического вмешательства. Это почти во всем определяется лекарственной формой препаратов, другими словами необходимостью их приема per os.

Так, в экстренных ситуациях, когда нет возможности начать СЭТ до операции, прием данных препаратов в послеоперационный период обычно становится возможным после того, как больной начинает самостоятельно питаться. В плановой хирургии начало СЭТ может значительно варьировать – от 3 до 14 дней до операции и больше, зависимо от характера основного и сопутствующих заболеваний.

Иначе говоря, в ряде всевозможных случаев речь может идти о предварительном применении СЭТ для лечебных целей, что в последующем создает более благоприятные условия для течения послеоперационного периода. При всем этом дозы препарата: для Вобэнзима® – от 3 до 15 драже 3 раза/сут., для Флогэнзима® – 1–4 драже 3 раза/сут. (табл.

2).
Эффективность использования
метода
Патофизиологическая обоснованность применения системной энзимотерапии, ее эффективность и многопрофильность действия (это выгодно отличает СЭТ от других лечебных методов), благоприятное влияние на основной патологический процесс, удобство применения и хорошая переносимость позволяют рекомендовать ее для профилактики осложнений ближайшего послеоперационного периода при хирургических вмешательствах.

Экономическая эффективность клинического использования СЭТ для профилактики послеоперационных осложнений определяется сокращением койко–дня, снижением расходов, связанных с лечением возможных осложнений, также уменьшением числа неблагоприятных, нередко инвалидизирующих, осложнений послеоперационного периода.
Энзимы оказывают также анальгезирующее действие как непосредственно – путем прямого протеолиза медиаторов воспаления, так и косвенно – путем оптимизации воспалительного процесса: уменьшения онкотического давления, отека тканей, сдавливания нервных окончаний и устранения ишемии за счет нормализации микроциркуляции [Палехов А.В., Минаев С.В., 2000].

Энзимные препараты способствуют физиологическому ходу воспалительного процесса, предотвращая его патологическое развитие. Тем предупреждается развитие хронических рецидивирующих воспалительных процессов, нередко индуцирующих аутоиммунные заболевания.Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: