Расшифрована структура одной из ключевых молекул иммунной системы

27-11-2012

Группа ученых из Школы медицины Института Пенсильвании (University of Pennsylvania) и Утрехтского института (Utrecht University) расшифровала структуру главного звена 1-го из более старых с эволюционной точки зрения компонент иммунитета. Они показывают и механизм «двойного предохранителя», используемого системой для предотвращения активации комплемента в отсутствии мишени.

Кроме того, проливая свет на в высшей степени изящный механизм согласованной активации и внутренней регуляции, эта работа дает детальное представление об одной из важнейших терапевтических мишеней в системе комплемента, что может способствовать рациональной разработке лекарственных средств. Она предоставляет данные, которые могут быть использованы при создании новых препаратов – ингибиторов фактора D – для лечения комплемент-зависимых заболеваний.

Два изученных Лэмбрисом ферментных комплекса, C3bB и C3bBD, управляют центральной стадией усиления ответа при помощи белков комплемента. На этой стадии белок комплемента С3 ферментативно расщепляется С3-конвертазой, образуя комплекс C3b, который связывается с поверхностью клетки-мишени.

Затем C3b взаимодействует с фактором В, образуя комплекс C3bB. Результаты работы обеспечивают молекулярную базу для сотворения новых фармацевтических препаратов.

«Теперь мы сможем создать специальные ингибиторы комплемента, чтоб повлиять на этот комплекс и таким макаром подавлять активацию его каскада, потому что сейчас мы знаем, какие части белков важны для его активации», — комментирует результаты работы Лэмбрис.
В отличие от адаптивного иммунитета, в каком клетки-посредники, такие как В- и Т-лимфоциты, обучаются выбирать в качестве мишеней специфические антигены путем распознавания либо антител, либо клеточных рецепторов, система комплемента является формой врожденного, или общего, иммунитета.

Процесс взаимодействия компонентов системы комплемента разворачивается как сложная биохимическая сеть молекулярных и клеточных коммуникативных событий, в результате чего достигается разрушение и удаление патогенов и поврежденных клеток и, в итоге, рекрутирование клеток иммунной системы.
Этот комплекс, в свою очередь, связывает другой фермент, фактор D (образуя С3bBD), расщепляющий комплекс с образованием активного C3bBb.

Основной мишенью активного C3bBb является сам белок С3, что приводит к быстрой амплификации каскада комплемента.
Чтобы получить структурные снимки C3bB и C3bBD, ученые сначала создали мутантные белки, способные стабилизировать комплексы в их активных формах.

Для описания обоих комплексов на атомном уровне Лэмбрис и Грос использовали рентгеновскую кристаллографию. Они установили, что при взаимодействии с C3b фактор В изменяет свою форму, образуя «открытый комплекс», который затем может связаться с фактором D. Фактор D, в свою очередь, также изменяет свою форму, однако в меньшей степени, что не умаляет важности этого изменения: свободный белок неактивен, так как одна из белковых петель блокирует активный сайт фермента.

При связывании с C3bB эта петля изменяет положение, активируя, таким макаром, фактор D и делая его способным расщепить C3bB в комплекс C3bBb.
Эти открытия, говорит Лэмбрис, дают молекулярное объяснение нескольким особенностям обеспечения безопасности системы комплемента.

Сначала, они объясняют, почему фактор D не активен сам по себе, но становится активным после взаимодействия с C3bB. Эта система, именуемая комплементом, содержит в себе сеть белков, «дополняющую» работу антител при ликвидировании «иноземных захватчиков».

Она служит механизмом резвой защиты у большинства видов живых организмов – от простых губок до человека.
В исследовании, размещенном в журнальчике Science, группы доктора философии Джона Лэмбриса (John Lambris) из Института Пенсильвании и Пита Гроса (Piet Gros) из Утрехта установили атомную структуру 2-ух главных короткоживущих ферментных комплексов системы комплемента человека.
Белки комплемента отмечают как бактериальные, так и умирающие клеточки организма-хозяина для удаления клеточными «службами очистки» и причастны, по последней мере, к 30 болезням, включая инфаркт, инфаркт миокарда и возрастную макулярную дегенерацию.Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: