Системная красноватая волчанка в нефрологии — волчаночный гломерулонефрит и другие ее проявления

Е.В. Захарова, ГКБ им. С.П. Боткина, Москва

Диагноз системной красноватой волчанки (СКВ) в последние десятилетия стал все почаще встречаться в нефрологическом стационаре. Судить о том, как животрепещуща неувязка СКВ, можно хотя бы на основании того, что статья 1-го из больших нефрологов мира доктора Камерона «Волчаночный нефрит» была размещена в журнальчике Южноамериканского общества нефрологов [10:1999] под рубрикой «Болезнь месяца».

И дело не только лишь в том, что возросла заболеваемость СКВ, но к тому же в расширении способностей диагностики и, главное, в существенном улучшении прогноза этого заболевания при применении современных способов терапии. Конкретно последнее событие просит от доктора хоть какой специальности умения вовремя распознать либо хотя бы заподозрить наличие у хворого волчанки.

Пациенты с СКВ возможно окажутся на приеме либо поступить в стационар с самыми различными симптомами и подготовительными диагнозами, и от того, как стремительно будет установлен верный диагноз, зависит их предстоящая судьба.
Системная красноватая волчанка — аутоимунное болезнь, характеризующееся переменами со стороны клеточного и гуморального иммунного ответа.

Базовым нарушением в иммунной системе у нездоровых с СКВ в текущее время принято считать на генном уровне обусловленный недостаток апоптоза (программированной погибели) аутореактивных клонов Т- и В-клеток. В индукции заболевания кроме генетических причин важную роль играет уровень половых гормонов.

Отрицательное воздействие эстрогенов подтверждается развитием заболевания в большей степени у дам детородного возраста, высочайшей частотой дебюта и/либо обострения заболевания после родов и абортов, также низким уровнем тестостерона и завышенным — эстрадиола у парней с СКВ. Посреди экзогенных причин огромное значение придается ультрафиолетовому облучению, бактериальным липополисахаридам и разным группам вирусов, активирующих В-клетки, и применению неких фармацевтических препаратов, в особенности гормональных контрацептивов.

Преобладают томные формы заболевания, распространенность которых добивается 63%. Артериальная гипертензия зафиксирована в 50% случаев, более чем у половины нездоровых отмечается понижение скорости клубочковой фильтрации, нарушаются также канальцевые функции.

Поражение почек нередко развивается сначала заболевания, на фоне высочайшей активности процесса, время от времени становится его первым проявлением либо появляется в период обострения.
Разнообразны также и морфологические изменения.

Пятилетняя актуариальная выживаемость увеличилась почти вдвое как при СКВ в целом, так и при ВГН. При ВГН с изменениями IV класса динамика еще больше яркая.

Если 30 годов назад и поболее выживаемость пациентов с ВГН IV класса редко превышала один-два года, то в последующем 5-летняя актуариальная выживаемость возросла более чем вчетверо.
Принципы терапии СКВ претерпели значительные изменения.

Поражаются также и другие органы, суставы, серозные оболочки, кожа. Соответствующей особенностью СКВ является тот факт, что даже через много лет после начала заболевания процесс сохраняет свою активность.

Диагноз устанавливается при наличии 4 и поболее из последующих клинических и серологических критериев (аспекты Американской ревматологической ассоциации, 1982):
- сыпь в виде «бабочки» на лице;
- эритема;-фотодерматит;
- язвы полости рта;
- артрит (два и поболее суставов);
- плевроперикардит;
- поражение почек (протеинурия > 0,5 г/сут, клеточные цилиндры);
- поражение ЦНС (судороги, психозы);
- гематологические нарушения (гемолитическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения);
- иммунологические признаки (антитела к ДНК, ложноположительная RW, LE-клетки);
- антинуклеарный фактор.
Отмечаются цереброваскулит, двигательные нарушения, моно- и полинейропатия, асептический менингит, острые психозы, цефалгии, дисфория, судороги.

Поперечная миелопатия представляет собой хотя и достаточно редчайшее — 1—3%, но прогностически неблагоприятное и плохо поддающееся терапии проявление заболевания.
Поражение легких в большинстве случаев отмечается в виде пульмонита и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).Системный нрав заболевания и вовлечение почек в патологический процесс конкретно в период его наибольшей активности приводят к тому, что почти всегда в нефрологической поликлинике приходится сталкиваться с различными экстраренальными проявлениями СКВ.

К ним относятся легочные инфильтраты и альвеолярные кровотечения, цереброваскулит и поперечная миелопатия, тромботические поражения сосудов легких, конечностей, кишечного тракта, мозга, эндо-, мио- и перикардит, поражения печени, суставов, тромбоцитопения, анемия, лимфоаденопатия, серозиты, различные кожные проявления и другие симптомы. Наибольшее прогностическое значение имеют поражения ЦНС и легких.

Вовлечение центральной и периферической нервной системы при СКВ встречается достаточно нередко — до 50% случаев.Через два месяца были полностью ликвидированы экстраренальные проявления, к концу четвертого месяца удалось достигнуть частичной ремиссии НС, доза ПЗ внутрь постепенно снижена до 30 мг/сут. К концу девятого месяца лечения констатирована полная ремиссия всех проявлений заболевания, предполагался переход на ежеквартальное проведение «пульсов» ЦФ, который не был осуществлен из-за лейкопении и кандидоза полости рта и влагалища. «Пульс-терапия» прекращена по достижении суммарной дозы 8000 мг и ЦФ 6400 мг, доза ПЗ внутрь в дальнейшем снижена до поддерживающей — 7,5 мг/сут к маю 2001 г., и остается стабильной по сей день.

Диагностирована катаракта, не требующая хирургического лечения, проявления экзогенного гиперкортицизма регрессировали. Исключительно в последние пару лет нам удалось отладить механизм проведения адекватного и своевременного лечения.

Наиболее частыми осложнениями КС терапии являются кушингоидный облик, остеопороз, язвы желудочно-кишечного тракта, катаракта, диабет. Побочные эффекты «пульс-терапии» МП проявляются тахи- или брадикардией, колебаниями АД.

Существует и поболее интенсивная схема — по 500 мг ЦФ еженедельно до 10 недель. У больных с одновременным поражением почек, кожи, слизистых оболочек, ЦНС, цитопенией и высокой иммунологической активностью целесообразно комбинированное назначение высоких доз МП и ЦФ.

Особенно актуальна комбинированная «пульс-терапия» при геморрагических пульмонитах и вовлечении ЦНС при таких формах, как поперечный миелит и поражение зрительного нерва.
Эффективность терапии высокими дозами КС в купе с ЦС при ВГН, в том числе с изменениями IV класса, показана во множестве работ и контролированных исследований.Клиническая картина гломерулонефрита (ГН) при СКВ разнообразна (см. таблицу 2) и содержит в себе фактически все выделяемые в текущее время варианты:
- малый мочевой синдром;
- выраженный мочевой синдром в композиции с гипертонией;
- нефротический синдром (НС), нередко сочетающийся с гематурией и гипертонией, и стремительно прогрессирующий гломерулонефрит.

При всем этом каких-то специфичных клинических признаков, соответствующих конкретно для люпус-нефрита и позволяющих лишь на основании симптомов поражения почек диагностировать СКВ, нет.
Доминирующим симптомом является протеинурия — до 100% случаев, НС развивается приблизительно у половины нездоровых.

Микрогематурия находится практически всегда, но не бывает изолированной; макрогематурия встречается довольно изредка.Утрата иммунной толерантности к своим, сначала ядерным, антигенам приводит к продукции огромного количества комплемент-связывающих аутоантител к компонентам клеточного ядра, цитоплазмы и мембран, а именно к двухцепочечной ДНК и нуклеосомам. Аутоантитела оказывают как прямое повреждающее действие на разные органы и ткани, так и опосредованное — через формирование иммунных комплексов и активацию системы комплемента.

Типично также не только лишь иммунокомплексное, да и тромботическое поражение сосудов, последнее обосновано наличием антител к кардиолипину, также развитием антифосфолипидного синдрома (АФС) и вторичного ДВС. Преимущества терапии комбинацией ЦФ с преднизолоном, по сравнению с монотерапией ПЗ у больных с пролиферативным ВГН, наглядно подтверждены показателями почечной выживаемости.

Десятилетняя почечная выживаемость при сочетании ПЗ и ЦС достигает 85—90%, наилучшие результаты отмечены при применении сочетанных «пульсов» по сравнению с использованием ПЗ и ЦС внутрь или только ПЗ. Длительное лечение «пульсами» ЦФ с переходом на ежеквартальное введение в течение двух лет имеет преимущества перед «пульс-терапией»; оптимальным для предотвращения обострений заболевания можно считать только МП.

Классификация ВОЗ (1995), базирующаяся на данных световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии, позволяет выделить шесть классов изменений.
При сопоставлении этих двух классификаций можно отметить параллели между мезангиопролиферативным гломерулонефритом и II классом и, отчасти, между очаговым пролиферативным волчаночным нефритом и III классом.

Класс IV включает диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, также случаи мезангиокапиллярного гломерулонефрита. Класс V соответствует мембранозному нефриту, а VI — фибропластическому.

Большое значение данный метод имеет и при лечении волчаночного нефрита: после проведения «пульсов» назначается преднизолон (ПЗ) внутрь в дозе 60–100 мг в сутки, при тяжелых формах используется повторное проведение «пульсов» МП в дозе 1000 мг ежемесячно в течение 6—12 месяцев.
При тяжелых формах СКВ широко применяется внутривенное введение высоких доз ЦФ.

При активном волчаночном нефрите наилучшие результаты достигаются при проведении «пульсов» в дозе 1000 мг препарата ежемесячно в течение шести месяцев и далее по 1000 мг каждые три месяца в течение длительного времени — до полутора лет. Таким макаром, системные повреждения имеют смешанный (цитотоксический, иммунокомплексный и тромботический) генез.

Лабораторно в большинстве случаев определяются антитела к ДНК, нативной (двухцепочечной) и денатурированной (одноцепочечной), 1-ые более специфичны, антиядерные антитела (антинуклеарный фактор), LE-клетки, антитела к кардиолипину, в том числе ложноположительная реакция Вассермана, и так именуемый «волчаночный антикоагулянт», в реальности являющийся прокоагулянтом. Заглавие связано с особенностью деяния этого фактора in vitro.

Прогрессирующее поражение актуально принципиальных органов — почек, центральной нервной системы, сердца, легких, системы крови — определяет тяжесть и прогноз заболевания. На замену назначению малых и средних доз кортикостероидов (КС) прерывистыми курсами пришли схемы, предполагающие длительный прием высоких доз КС в комбинации с цитостатиками (ЦС): а именно, с успехом применяется «пульс-терапия» сверхвысокими дозами метилпреднизолона (МП) и циклофосфана (ЦФ).

Используются также плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина G и, в самое ближайшее время, препараты циклоспорина и мофетил микофенолата. Вместе с тем, сохраняется интерес и к использованию антималярийных препаратов при доброкачественном течении СКВ.

Классический вариант «пульс-терапии» — внутривенное введение 1000 мг МП в течение трех последующих дней, что приводит к подавлению активности В-лимфоцитов и снижению уровня иммуноглобулинов и иммунных комплексов. Впервые этот метод был применен Кимберли в 1976 г., он эффективен при многих внепочечных проявлениях СКВ — лихорадке, полиартрите, полисерозите, церебропатии, цитопении.

В случаях поперечного миелита эффективность его ниже — около 50%.Частота обнаружения различных морфологических классов варьирует, в большинстве случаев — до 60% случаев — выявляются изменения IV класса, считающегося, по мнению большинства исследователей, прогностически наиболее неблагоприятным. Помимо морфологического типа отрицательное прогностическое значение имеют нарушение функции почек, артериальная гипертензия, выраженная гематурия, также мужской пол, высокие титры антител к ДНК, малый уровень комплемента, анемия, тромбоцитопения и наличие полисерозита.

Течение заболевания и прогноз при СКВ вообще и при ВГН а именно в текущее время не могут рассматриваться вне связи с результатами лечения. За последние 40 лет прогноз заболевания существенно улучшился (см. таблицу 3).

Связывание антител к ДНК и других аутоантител с базальной мембраной почечных клубочков ведет к активации комплемента и рекрутированию клеток воспаления в гломерулы.Клинически почечная патология выявляется, по данным различных создателей, у 50—70% нездоровых, а морфологические конфигурации — еще почаще. Исследование почечных биоптатов огромных групп пациентов показало, что вовлечение почек имеет место фактически во всех случаях СКВ.

Даже при отсутствии мочевого синдрома в биопсийном материале очень изредка не обнаруживаются конфигурации, в особенности при использовании способов иммунофлюоресценции и электрической микроскопии. Кроме фактически ВГН могут развиваться также почечная тромботическая микроангиопатия, тромбозы почечных артерий и вен, обусловленные наличием антифосфолипидных аутоантител, и иммунокомплексные тубулоинтерстициальные повреждения.

Имеются характерные для ВГН признаки (фибриноидный некроз капиллярных петель, гиалиновые тромбы, проволочные петли), что в некоторых случаях позволяет поставить диагноз СКВ на основании результатов биопсии почки, но могут обнаруживаться и изменения, свойственные ГН в целом. Согласно отечественной классификации В.В.

Серова (1980), выделяют очаговый пролиферативный волчаночный нефрит, диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, мембранозный ГН, мезангиопролиферативный ГН, мезангиокапиллярный и фибропластический ГН. Благоприятный прогноз ассоциируется с более низким уровнем креатинина сначала терапии и его нормализацией на фоне лечения, с отсутствием артериальной гипертензии и снижением уровня протеинурии до 1 г/сут и менее.

В нашей клинике также накоплен определенный опыт лечения больных СКВ. Из 56 пациентов, наблюдавшихся в период с 1991 по 2002 гг., мы проанализировали 41 случай волчаночного нефрита (в том числе 17 с морфологически верифицированным диагнозом, из них девять с изменениями IV класса) с различными экстраренальными проявлениями.

При всем этом если в общей группе больных применялись различные схемы лечения (только КС, КС и ЦС внутрь, КС и ЦС как внутрь, так и в иде «пульсов»), то у восьми больных с изменениями IV класса использовалась «пульс-терапия». Объясняется это тем, что из-за особенностей работы крупной многопрофильной скоропомощной больницы клинический материал является очень неоднородным.

Подавляющее большинство больных первоначально госпитализировались в экстренном порядке, с различными предварительными диагнозами, причем нередко в терапевтические, хирургические и урологические отделения. Тяжесть состояния больных, ограниченность возможностей лабораторного обследования и дефицит препаратов, необходимых для применения современных схем терапии, приводили к тому, что лечение зачастую проводилось эмпирически.

У неких из их перикардит оказывается первым проявлением СКВ. Суровым осложнением является тампонада сердца, встречающаяся, но, довольно изредка — приблизительно 1% случаев.

Волчаночный гломерулонефрит (ВГН) представляет собой одно из более суровых и прогностически важных проявлений СКВ. Механизм развития люпус-нефрита иммунокомплексный. Осложнения при применении ЦФ — это приемущественно нарушение функции гонад и угнетение кроветворения.

При внутривенном введении ЦФ геморрагические циститы редки и предотвращаются достаточной гидратацией. Herpes zoster возникает, обычно, у молодых пациентов.

При внутривенном введении ЦФ, по сравнению с применением ЦС внутрь, уменьшается также вероятность онкогенного воздействия, потому что угроза развития опухолей реально рассматривается при суммарной дозе ЦФ более 60 г. Такие осложнения, как тромбозы, злокачественные новообразования, инфекционные осложнения, в том числе и сепсис, прогрессирующий атеросклероз, асептические некрозы костей, цитопения, рассматриваются как побочные эффекты собственно СКВ, возможно, усиливающиеся на фоне всех видов терапии. В целом осложнения отмечаются примерно у половины пациентов.

Среди причин смерти первое место занимают септические осложнения, в том числе на фоне резистентности СКВ к терапии, на втором месте находится ишемическая болезнь сердца.
Исходя из анализа данных литературы и собственных наблюдений необходимо подчеркнуть, что прогноз ВГН, представляющий значительную опасность для жизни больных, может быть существенно более оптимистичным при проведении иммуносупрессивного лечения, хотя последнее и представляет собой сложную и трудоемкую задачу из-за длительности терапии, наличия побочных эффектов и осложнений.

Все же применение комбинированной «пульс-терапии» КС и ЦФ представляется наиболее эффективным и безопасным методом при ВГН.
В качестве примера трудностей диагностики, также успешного применения «пульс-терапии» при СКВ с ВГН IV класса, поражением кожи, суставов, серозных оболочек, печени и достаточно редким синдромом Эванса приведем собственное наблюдение.

У больной Т., 23 лет, студентки, летом 1999 г. после инсоляции возникла эритема лица, по поводу которой в сентябре в клинике пластической хирургии проводилось лечение препаратами, стимулирующими коллагеногенез. Эритема сохранялась, появилась мраморность кожи конечностей и грудной клетки.

В конце декабря, после эмоционального потрясения, возникла фебрильная лихорадка, артралгии, принимала НПВС. Через неделю зафиксированы отеки на лице, одышка, отмечалось увеличение живота.

Сначала января 2000 г. была госпитализирована в отделение лекарственной патологии, откуда через сутки, в связи с нарастающей одышкой, переведена в ГКБ им. С.П. Боткина в отделение реанимации с диагнозом двухсторонняя пневмония, отек гортани.
В приемном отделении ГКБ им.

Сочетание гемолитической анемии и тромбоцитопении дало основание диагностировать у больной синдром Эванса. Одновременно отмечено нарастание протеинурии прямо до формирования НС, в крови обнаружены LE-клетки, повышенные до шести норм титры антител к ДНК, антинуклеарный фактор в титре 1/80, антитела к кардиолипину, криоглобулины.

Доза КС увеличена до 60 мг преднизолона в сутки.
Больная переведена в нефрологическое отделение, где ей начали проводить «пульс-терапию» метипредом — ежедневные «пульсы» в суммарной дозе 3000 мг.

На следующий день больная была проконсультирована нефрологом по поводу отечного синдрома. Диагностирована СКВ, назначены КС, иммунологическое обследование.

Назначена терапия дексазоном 24—36 мг/сут внутривенно, однако состояние больной продолжало ухудшаться — нарастала одышка, появились интенсивные распирающие боли в животе, гипотония. Выявлено снижение уровня гемоглобина с 98 до 60 г/л, тромбоцитов с 288 до 188 тыс. в мкл, ретикулоцитоз до 18%, положительная проба Кумбса, повышение аминотрансфераз до трех-четырех норм и умеренная гипербилирубинемия в отсутствии маркеров вирусных гепатитов.

С.П. Боткина диагноз отека гортани не подтвержден, госпитализирована в терапевтическое отделение в тяжелом состоянии.

Отмечались одутловатость лица и эритема в виде «бабочки», мраморный рисунок кожи туловища и конечностей, гепатоспленомегалия, асцит, двухсторонний гидроторакс, обнаружена жидкость в перикарде, выявлено повышение уровня ЛДГ до трех норм. Состояние пациентки значительно улучшилось, ликвидировалась гипотония, нормализовалась температура, повысился уровень гемоглобина и тромбоцитов, нормализовался уровень билирубина и трансаминаз.

Продолжалась терапия преднизолоном внутрь в дозе 60 мг/сут, проведен первый «пульс» ЦФ. Постепенно регрессировали кожные проявления и полисерозит, однако нефротический синдром персистировал, сохранялась гепатомегалия.Через месяц после поступления выполнена пункционная биопсия почки, при гистологическом исследовании, произведенном на кафедре патологической анатомии ММА им.

И.М. Сеченова, получена картина мезангиокапиллярного гломерулонефрита. Продолжено проведение «пульс-терапии» сочетанными «пульсами» и ЦФ ежемесячно, ПЗ внутрь.

Диффузные альвеолярные кровотечения развиваются наименее чем у 2% нездоровых с СКВ, смертность при этой патологии составляет 70—90%.
Огромное значение придается в текущее время антифосфолипидному синдрому.

В рамках АФС рассматриваются такие проявления заболевания, как поражения клапанов сердца, тромбозы коронарных артерий, тромботическая легочная гипертензия, пурпура и язвы голеней, синдром Эванса (сочетание гемолитической анемии с тромбоцитопенией), синдром Снеддона (артериальная гипертензия, рецидивирующие тромбозы мозговых артерий и мраморный набросок кожи).
Посреди поражений сердца более нередко встречается перикардит (до трети случаев), при этом посреди пациентов с активной стадией заболевания распространенность перикардита еще выше — он отмечается более чем у половины нездоровых.

Больная продолжает наблюдаться в клинике, полная ремиссия заболевания сохраняется в течение почти трех лет, общая длительность наблюдения составляет три года и восемь месяцев.
В заключение хочется снова подчеркнуть, что проблема диагностики и лечения СКВ весьма актуальна не только лишь для ревматологии и нефрологии, да и для других, на первый взгляд далеких от нее областей медицины.

Пациентов с СКВ нередко длительное время обследуют и лечат с различными диагнозами амбулаторно или госпитализируют в инфекционные, неврологические, гинекологические, туберкулезные и другие стационары, из-за чего больные не получают своевременно адекватного лечения.
Между тем современная иммуносупрессивная терапия может радикально изменить их судьбу.

В связи с этим необходимо снова напомнить врачам различных специальностей, что системная красная волчанка — это не так редкое, грозное, опасное для жизни заболевание, требующее своевременной диагностики и лечения.
Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также:

Ученые впервые вывели здоровое потомство, используя стволовые клетки
09-10-2012

Долголетние пробы ученых вывести здоровый живой организм при помощи стволовых клеток, в конце...

Когда мобильник вреден
10-10-2012

Все должны знать когда телефон в особенности вредоносен и как снизить уровень излучения достигает...

У пациентов екатеринбургской больницы украли 11 миллионов рублей
17-09-2013

В Екатеринбурге возбуждены два уголовных дела по факту жульнического присвоения средств пациентов...

Израиль может остаться без врачей из-за массовых увольнений
24-01-2014

Ситуация со здравоохранением в Израиле продолжает усугубляться. Последние преимущественно работают...

Ректор «второго меда» отказался уходить в отставку из-за «абитуриентов-призраков»
09-10-2012

Ректор Русского государственного исследовательского мед института имени Пирогова (РНИМУ, "2-ой...