Современная комбинированная фармакотерапия остеопороза

04-02-2014

Шварц Г.Я.
Одной из устойчивых тенденций современного шага медикаментозного исцеления приобретенных болезней является комбинированная фармакотерапия (КФТ) с внедрением оптимальных композиций фармацевтических препаратов с различным механизмом деяния, позволяющая решать комплекс вопросов, касающихся эффективности исцеления, понижения/корректировки вероятных неблагоприятных/побочных реакций, удобства для доктора и пациента, увеличения приверженности исцелению и увеличения свойства жизни.

В определенной степени КФТ затронула и область фармацевтической терапии обширно всераспространенного заболевания скелета – остеопороза (ОП). В последние два десятилетия существенно расширились представления о молекулярно–биологических, а именно, генетических, основах костного ремоделирования и патогенезе ОП, подготовлены международные и национальные управления и советы по его диагностике и методам ведения пациентов.

Значительны и заслуги в разработке фармацевтических средств (ЛС) для исцеления ОП, получивших глубокую и разностороннюю оценку не только лишь в рамках бессчетных контролируемых рандомизированных клинических исследовательских работ, но, что еще больше принципиально, в ежедневной мед практике. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция. //РМЖ.– 2009. – т.17.№7. – С.477–486.

6. Шварц Г.Я. Во–первых, в мед практику вошли новые ЛС с неведомым ранее механизмом деяния. Во–вторых, в неких из существовавших ранее фармакологических групп антиостеопоретических средств произошли количественные и высококачественные конфигурации, в–третьих, поменялось отношение к ряду обычных, в течение долгого периода применявшихся ЛС.

Не считая того, сформировалось обоснованное практикой представление о том, что исцеление ОП – долгий, непростой, довольно накладный и не всегда удачный процесс, а индивидуализация фармакотерапии и вопросы приверженности исцелению имеют не наименьшее значение, чем эффективность и переносимость отдельных ЛС.
Selective estrogen receptor modulator (SERM) for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women: focus on lasofoxifene. //Clin.Interv Aging. – 2010.– 5. – P.19–29.

11. Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: a randomized controlled trial. Терипаратид и стронция ранелат в согласовании с главным механизмом деяния относят к подгруппе анаболических антиостеопоретических ЛС (табл. 1).

Появились новые препараты из групп бисфосфонатов (БФ) и селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР). Разрешены 1-ые генерические препараты бисфосфонатов (Теванат и др. [1]).
European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women.//Osteoporos Int.– 2008. – 19.– P.399–428.

13. Khosla S. Increasing options for the treatment of osteoporosis. // NEJM.– 2009.–361(8). – P.818–820.
Анализ результатов больших интернациональных клинических исследовательских работ (WHI, HERS), подтвердивший наличие у средств ЗГТ ясного профилактического и целебного деяния в отношении постменопаузального ОП, в то же время подтвердил приобретенные ранее данные о повышении риска развития онкологических болезней органов репродуктивной системы и молочной железы, также тромбоэмболических осложнений у дам, получавших эти препараты в течение долгого времени [8,12,14].

Обозначенные данные послужили основанием для советов о очень аккуратном и по серьезным свидетельствам индивидуализированном предназначении этих средств дамам в постменопаузе и значимости своевременного решения вопроса о переводе пациенток с постменопаузальным ОП с эстрогеновых на не содержащие эстрогены ЛС [14]. В последние годы упоминание о ЗГТ, как о средствах первой полосы, фактически пропало из государственных и интернациональных советов по ведению нездоровых ОП.

В 2000–е годы перетерпели конфигурации представления об эффективности и безопасности очередной группы антиостеопоретических средств – солей фтора (фторидов). Не отрицая данных о достоверном повышении под воздействием этих препаратов минеральной плотности кости (МПК), в связи с отсутствием данных о воздействии на риск переломов, также сомнениями относительно свойства образуемой под воздействием фторидов новейшей кости, в современных руководствах и наставлениях данная группа ЛС не рассматривается [2].

Схожая ситуация сложилась и в отношении другого катализатора костеобразования – гормона роста (соматотропного гормона), также касается и нескольких других ЛС, ранее упоминавшихся в руководствах и наставлениях по ведению нездоровых с ОП (напр., препараты из группы производных иприфлавона и остеогенон).
В последнее десятилетие были начаты разработки комбинированных ЛС и накоплен ограниченный, в большей степени клинический опыт, касающийся внедрения многокомпонентной, комбинированной терапии ОП.

Так, в ряде исследовательских работ изучалась эффективность внедрения алендроната и препаратов ПТГ со средствами ЗГТ [8,11].Как представляется, обозначенная комбинированная фармацевтическая форма – БФ + природный витамин D оказывает соответствующий для алендроната антирезорбтивный эффект, но только у части пациентов с ОП может содействовать задачке коррекции дефицита витамина D, являющегося одним из важных звеньев патогенеза этого заболевания [6].
Иные принципы были заложены в создании другого комбинированного препарата – Тевабон (компания Тева).

Эта оригинальная разработка представляет собой комбинированную упаковку c набором таблеток (алендронат натрия моногидрат, 70 мг в таблетке, по 4 или 12 таблеток в упаковке) и капсул (альфакальцидол, 1 мкг в капсуле, 28 или 84 капсул в упаковке). Дозирование Тевабона происходит по схеме, применяемой при использовании каждого из компонентов: по 1 таблетке алендроната по 70 мг 1 раз в неделю и по 1 капсуле альфакальцидола по 1 мкг ежедневно (в вечерние часы, чтобы развести время приема с алендронатом).

В рамках ее развития была разработана уникальная комбинированная фармацевтическая форма алендроната и природного витамина D – пилюли Фосаванс, содержащие 70 мг натриевой соли алендроната + 2800 МЕ холекальциферола либо 5600 МЕ холекальциферола для внедрения 1 раз в неделю.
Основой для сотворения обозначенной комбинированной фармацевтической формы явились два узнаваемых происшествия: обширное распространение недостатка витамина D в популяции, сначала, у лиц приклонного возраста (в том числе у пациентов с ОП) и низкая приверженность докторским советам, касающимся неизменного приема витамина D обозначенным контингентом нездоровых в рамках проведения фармакотерапии ОП [15].

В единственном из размещенных клинических исследовательских работ по оценке комбинированной фармацевтической формы, открытом по дизайну, рандомизированном, длительностью 15 нед, проведенном в 10 центрах участвовало более 700 пациентов (35 парней и 682 дамы в постменопаузе), включенных в две группы (группа алендроната и группа алендронат + холекальциферол). В группе комбинированной терапии было установлено достоверное увеличение уровня циркулирующего 25ОНD (на биологическом уровне неактивной прогормональной формы витамина D), обычно применяемого в качестве маркера статуса витамина D. Обозначенное увеличение уровня 25ОНD по сопоставлению с группой пациентов, получавших раз в неделю 70 мг алендроната, составило 26%, но в согласовании с существующими аспектами недостатка витамина D [14] не достигало значений, свидетельствующих о его устранении.

При всем этом не было отмечено понижения суррогатных маркеров костного ремоделирования (N–телопептид молекулы коллагена I типа, костная специфичная щелочная фосфатаза), конфигурации уровня ПТГ, развития гипокальциемии, гиперкальциурии и других побочных реакций по сопоставлению с группой алендроната. Таким макаром, результаты данного недлинного клинического исследования свидетельствуют о том, что комбинированное применение алендроната в дозе 70 мг/нед + холекальциферол 2600 МЕ/нед сопровождается маленьким достоверным увеличением уровня 25ОНD без приметного воздействия на соответствующие конфигурации маркеров костного ремоделировния, наблюдаемые при проведении монотерапии алендронатом, что расценено создателями публикации как отсутствие воздействия на антирезорбтивный эффект алендроната.

Об изменении приверженности пациентов исцелению в цитированной публикации не упоминается, ну и нереально оценить этот показатель в рамках недлинного клинического исследования.
Имеется информация о комбинированном использовании ралоксифена с фторидами либо с терипаратидом [10].

В обозначенных исследовательских работах установлено, обычно, развитие аддитивного эффекта комбинированной фармакотерапии, приметно не превосходящей, но, эффективности каждого из препаратов. Не отмечено также возникновения каких–либо дополнительных положительных эффектов композиций и их достоверного воздействия на основной показатель эффективности антиостеопоретической терапии – риск переломов.

Невзирая на разноплановые результаты обозначенных исследовательских работ, идеология комбинированной терапии ОП делится многими спецами [11,12,16]. Как видно из состава комбинированной упаковки, действующими веществами ее компонентов (в отличие от препарата Фосаванс) являются два лекарственных средства – алендронат и альфакальцидол, обладающие доказанной эффективностью при лечении ОП.

Входящие в состав комбинированной упаковки «Тевабон» ингредиенты в течение длительного периода применяются для лечения ОП [3]. Алендронат по химическому строению относится к амино–БФ и является одним из наиболее активных и подробно изученных антикатаболических (антирезорбтивных) ЛС из группы БФ 2–го поколения.

Механизм его действия, как в случае с другими амино–БФ, заключается в ингибировании фермента фарнезил–пирофосфатсинтетазы и блокировании пренилирования небольших гуанинтрифосфатаз (ГТФ–аз), таких как Ras, Rac, Rho cdc42 [3]. М.: Анахарсис, 2005.– 152с.
4. Шварц Г.Я.3. Шварц Г.Я.

Витамин D и D–гормон. Различия в действии отдельных препаратов носят в главном количественный характер и определяются особенностями их фармакокинетики и метаболизма.

Так, препараты нативных витаминов D2 и D3 подвергаются в печени 25–гидроксилированию с образованием промежуточного биологически малоактивного соединения – 25ОНD и последующим его превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие соответствующие фармакологические эффекты. В этой связи и в соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизации этих препаратов, обычно, снижаются у лиц приклонного возраста, при разных типах и формах первичного и вторичного ОП, у пациентов, страдающих заболеваниями ЖКТ, печени, поджелудочной железы и почек (ХПН), также на фоне приема, например, противосудорожных и других ЛС, усиливающих метаболизм природного витамина D. Кроме того, дозы витаминов D2 и D3 и их аналогов в лекарственных формах (обычно, близкие к физиологическим потребностям в витамине D – 200–800 МЕ/сут.) у детей и молодых взрослых способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его мальабсорбцию у пожилых пациентов при разных формах ОП и не оказывают отчетливого положительного влияния на костную ткань [2,3–5].

Risk reduction of falls and fractures, reduction of back pain and safety in elderly high risk patients receiving combined therapy with alfacalcidol and alendronate: a prospective study. – Arzneimittelforschung.– 2011.– 61(1). – P.40 – 54.
Комбинация алендронат 70 мг + альфакальцидол 1 мкг была подробно изучена в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого клинического исследования, в каком участвовали 279 постменопаузальных женщин с ОП или с остеопенией в возрасте 73,6±4,7 года [8].

По результатам продолжавшегося три года исследования, было установлено, что комбинированное лечение сопровождается достоверным повышением МПК в поясничных позвонках (на 6,65%) по сравнению с группой плацебо+алендронат (4,17%), повышением плотности как трабекулярных, так и кортикальных отделов костей (кости предплечья), также прочности скелета в целом.
В другом двухлетнем клиническом исследовании проведено сравнение эффективности применения двух типов комбинации алендроната (70 мг в нед) – с альфакальцидолом (1 мкг в сутки + 1000 мг Са) либо с природным витамином D (холекальциферол 1000 МЕ в сутки + 1000 мг Са), по сравнению с алендронатом 70 мг + 1000 мг Са в группе из 90 пациенток с установленным ОП и ОП у мужчин [18].

В этом исследовании было показано, что комбинация алендронат + альфакальцидол по влиянию на МПК поясничных позвонков и шейки бедренной кости, также по снижению числа позвоночных и внепозвоночных переломов достоверно превосходит как комбинацию алендронат + природный витамин D, так и алендронат + 1000 мг Са. Qaseem A., Snow V., Shekelle P. et al.

Pharmacologic treatment of low bone density or osteoporosis to prevent fractures: a clinical practice guidеline from the American College of Physicians. – Am.Int.Med.– 2008. – 149(6).– P.404–415.
17. Riggs L.B., Parfitt M.A.

Важным наблюдением, сделанным в указанном исследовании, было обнаружение при помощи визуальной аналоговой шкалы снижение боли в спине на 41% (изменения по шкале с 5,9 до 3,5, р 0,0001) к третьему месяцу лечения. В этом исследовании были зарегистрированы 178 побочных эффектов, наблюдавшихся у 85 из 2579 участников (3,3%), из которых 3 случая расценены как серьезные, но не связанные причинной связью с применением препаратов.

Отмечена хорошая приверженность лечению комбинированной упаковкой «Тевабон».
Таким макаром, приведенные данные свидетельствуют о том, создание комбинированного лекарственного препарата Тевабона на основе рациональной, обоснованной исходя из убеждений как патогенеза ОП, так и фармакологических свойств, механизма действия и предшествующего опыта клинического применения алендроната и альфакальцидола является важным шагом в развитии КФТ этого заболевания.

Литература
1. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. – Дженерики в терапии постменопаузального остеопороза.//РМЖ.–2010.–т.18.№23.–С.1419–1422.
2. Рожинская Л.Я.Современная стратегия профилактики и лечения остеопороза. //РМЖ.–2005.– т.13.№6. – С.344–352.

В первую из них объединены обладающие умеренной активностью нативные/природные витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол), часто используемые в составе поливитаминных препаратов для детей и взрослых. В соответствии с содержанием действующих веществ (200–400 МЕ) препараты этой группы относят к микронутриентам (пищевым добавкам).

Во вторую группу входят обладающий высокой биологической активностью кальцитриол (активный метаболит витамина D3, 1α,25(ОН)2D3) и его синтетический аналог – альфакальцидол (1α(ОН)D) [3–5].
Механизм действия препаратов обеих групп заключается в связывании активного метаболита со специфическими ядерными рецепторами в органах–мишенях и обусловленными их активацией фармакологическими эффектами (усиление всасывания кальция в кишечнике и его реабсорбции в почках, повышение минерализации костного матрикса, рост и дифференцировка клеток и др.).

Указанные эффекты ведут к постоянному накоплению непренелированных ГТФ–аз в цитоплазме остеокластов, что сопровождается формированием внутриклеточных сигнальных механизмов, ведущих к нарушению функций ОК, снижением их жизнеспособности, что вызывает апоптоз этих клеток и тормозит костную резорбцию [2].
Другой компонент комбинированного препарата Тевабон – альфакальцидол, является представителем группы активных метаболитов витамина D. По фармакологической активности препараты витамина D разделяют на две группы.

Остеопороз, падения и переломы в приклонном возрасте: роль D–эндокринной системы. //РМЖ.– 2008.– т.17. №10.– С.660–669.
5. Шварц Г.Я. И все же главные нюансы препядствия ОП продолжают интенсивно разрабатываться.

Существенное место посреди их занимают фундаментальные и прикладные исследования в области фармакотерапии ОП, уточнения и рационализации внедрения имеющихся и разработки новых ЛС.
Арсенал ЛС для фармакотерапии ОП (антиостеопоретических средств) и отношение к отдельным группам препаратов его составляющим перетерпели в последние 10–15 лет значительные конфигурации.

Алендронат натрий (Теванат): современный эффективный препарат для лечения остеопороза. // РМЖ. – 2010. – т.18.№6ю – С.393–399.
7. Holik M.F. Vitamin D Deficiency. //NEJM. – 2007.–357.–P.266–281.
8. Felsenberg D., Bock O., Borst H. et al.

Additive impact to alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate treated postmenopausal women with reduced bone mass. //J.Muscoloskelet Neuronal Interact/.– 2011. – 11(1).– P.34–45.
9. Greenspan S.L., Resnick N.M., Parker R.A. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: a randomized controlled trial. //JAMA. – 2003; 289(19): 2525–2533.
10.

Gennary L., Merlotti D., Nuti R.Принципно новым антиостеопоретическим ЛС, разработанным в последние годы, является денозумаб – на сто процентов людские моноклональные антитела к RANKL–лиганду рецептора–активатора ядерного фактора каппа–В (RANK), белку суперсемейства фактора некроза опухоли, синтезируемому остеобластами и активирующему созревание и активность костьрезорбирующих клеток остеокластической полосы. Этот продукт, близкий по строению к эндогенному остеопротегерину – белку, блокирующему RANKL и его действие на остеокласты, разрешен в 2010 г. для мед внедрения в США и странах Евро Союза.

Для исцеления ОП в 2000–е гг. предложены и владеющие анаболическим действием препараты паратиреоидного гормона: терипаратид – рекомбинантный 1–34 кусок ПТГ человека и рекомбинантный полноразмерный ПТГ (1–84). В мед практику введен разрабатывавшийся с начала 90–х гг. прошедшего века стронция ранелат, состоящий из 2 атомов размеренного стронция и 1 молекулы ранеловой кислоты (тиофенкарбоновой кислоты, обладающей хелатирующими качествами), имеющий высшую тропность к костной ткани и стимулирующий репликацию клеток–предшественников остеобластов.

JAMA. 2003;289(19):2525–2533.
12.

Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al.Скопление опыта долгого внедрения антиостеопоретических ЛС привело и к закономерной корректировки взглядов на отдельные подгруппы препаратов как исходя из убеждений их эффективности, так и переносимости. При всем этом вопросы безопасности фармакотерапии в критериях необходимости ее долгого, часто бессрочного проведения, заполучили в особенности принципиальный нрав.

Идет речь в главном об изменении взглядов на роль и место отнесенных в 90–е годы ХХ в. к «золотому стандарту» антиостеопоретической терапии средств ЗГТ (заместительной гормонотерапии) на базе природных и синтетических эстрогенных и эстроген–гестагенных препаратов.14. Lee E., Manelo M.K., Wuton A.K., Zuckerman I.H.

Long–term effect of Women’s Health Initiative Study on antiosteoporisis medication prescribing. // J.Women’s Health.– 2010.–19(5) .– P.847 – 854.
15. Lips P., Recker R.R., Rosen C.J. et al. The effect of once–weekly tablet containing alendronate and vitamin D3 for the treatment of osteoporosis. Poster, 27th Ann Meeting ASBMR, Nashville, USA, 2005.

16. Кроме того, отмечен важный эффект: снижение частоты падений в группе алендронат + альфакальцидол, также уменьшение частоты и выраженности болевого синдрома, связанного с переломами позвонков.

И, наконец, в третьем клиническом исследовании (открытое обсервационное, многоцентровое, неконтролируемое, проспективное, 3–месячное, Германия), в каком участвовали 818 практикующих врачей и 2579 пациентов (92,4% – женщины, из которых 89,7% – с постменопаузальным ОП, средний возраст – 74,1 год, из которых 55,4% имели в анамнезе падения, с установленными позвоночными или внепозвоночными переломами – 62,9 и 61,4% соответственно и клиренсом креатинина ниже 65 мл/мин) была изучена эффективность комбинированной упаковки «Тевабон» [19]. Через 3 мес. лечения процент пациентов, способных выполнить тест «подъем со стула» в течение 10 с увеличился с 26,3 до 42,0% – повышение на 63%, р 0,0001, тогда как другой тест на состояние произвольной мускулатуры – «вставай и иди» увеличился с 30,6 до 47,1%, т.е. на 54% (р 0,0001).

Superiority of a combined treatment of alendronate and plain vitamin D or alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). //Rheumatol.Int. – 2007. – 27.– P.425–434.
19. Schacht E., Ringe J.D.

Drugs used to treat osteoporosis: the clinical need for a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling. //JBMR. – 2005. – 20(2).– P.177–184.
18. Ringe J.D., Farahmand P., Schacht E., Rozehnal A.Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты витамина D3 кальцитриол и альфакальцидол.

Оба эти препарата сходны по спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим характеристикам [2–5,18,19]. Особенностью альфакальцидола как пролекарства будет то, что он превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1a,25(ОН)2D3, и в отличие от препаратов нативного витамина D, не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, также у лиц приклонного возраста со сниженными почечной функцией и активностью фермента 1α–гидроксилазы.

По продолжительности действия он существенно превосходит кальцитриол, но заметно реже вызывает осложнения в виде гиперкальциемии.
Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: