Алендроновая кислота в терапии постменопаузального остеопороза

11-11-2013

Остеопороз (ОП) – это метаболическое системное болезнь скелета, характеризующееся прогрессирующим понижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышению хрупкости и высочайшему риску переломов [1].
Выделяют первичный остеопороз – постменопаузальный (I тип), сенильный (II тип), ювенильный, идиопатический и вторичный остеопороз, связанный с болезнями эндокринной системы, болезнями органов пищеварения, почек, крови, ревматическими заболеваниями, генетическими недостатками, также с приемом фармацевтических препаратов.

ОП в Рф, как и в мире, представляет собой одну из важных заморочек здравоохранения. При проведении эпидемиологических исследовательских работ выявлено, что распространенность этого заболевания добивается 30,5–33,1% у дам в возрасте 50 лет и старше и до 22,8–24,1% посреди парней.

Более всераспространен постменопаузальный ОП, частота которого варьирует от 35,8 до 55%, а к 80–ти годам до 70% дам имеют важное понижение минеральной плотности кости [2].
Постменопаузальный ОП – мультифакторное болезнь.

Немодифицируемые и модифицируемые причины риска, приводящие к понижению минеральной плотности костной ткани [4], показаны в таблице 1.
В 2007–2008 гг. мы выполнили обследование 172 жительниц г. Новосибирска и Новосибирской области в возрасте от 40 до 70 лет, без тяжеленной соматической патологии с жалобами на боли в костях.

Проводились анкетирование и определение минеральной плотности костной ткани способом денситометрии на аппарате «DTX–200» в лучевой кости. Понижение минеральной плотности костей (МПК) было выявлено у 36% обследованных, ОП диагностирован в 10%, остеопения в 26% случаев.

В Москве ОП по данным денситометрии диагностирован у 33,8% дам в возрасте 50 лет и старше, характеристики остеопении составили 43,3% [21].
Важными факторами в развитии понижения МПК были гиподинамия, иммобилизация более 2 мес., низкое потребление продуктов из молока, наличие ОП у родственников.

Риск развития ОП повышался при наличии в анамнезе позднего менархе и ранешней менопаузы: частота переломов костей в группе дам с ранешней менопаузой и поздним менархе составила 100%, при позднем менархе – 37,5%, ранешней менопаузе в 25% случаях, а в группе дам с обычной МПК – 43%.
По результатам проведенного исследования главными факторами понижения минеральной плотности костной ткани у дам явились недостаток кальция в организме, гиподинамия, отсутствие проведения заместительной гормональной терапии и профилактики ОП продуктами кальция, невзирая на преждевременное начало менопаузы.

Понятно, что в патогенезе постменопаузального ОП пусковым моментом развития остеопении является недостаток эстрогенов [10]. Недостаток эстрогенов содействует продукции остеобластами фактора, стимулирующего активность остеокластов и их дифференцировку, что приводит к завышенной резорбции кости и понижению выработки фактора, ингибирующего резорбцию костной ткани [10–12].

В текущее время имеются подтверждения, что этими субстанциями являются члены суперсемейства фактора некроза опухоли RANK (активатор сенсора ядерного фактора капа–бета), его лиганд – RANKL и остеопротегерин [19]. Недочет эстрогенов содействует понижению секреции кальцитонина и завышенной чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона [20].

Беневоленской и О. М. Лесняк. Исследование показало, что прекращение приема алендроната через 5 лет значимо не повышает риск переломов, однако женщины с высоким риском переломов позвонков должны продолжить лечение свыше 5 лет [16].

Прием 70 мг алендроната раз в неделю обеспечивает терапевтическую эквивалентность ежедневной дозе препарата 10 мг и одновременно лучшую переносимость и удобство применения [2]. Частота нежелательных явлений в виде эзофагитов, эрозий, геморрагий, рефлюксов, гастритов и язвы желудка значительно возрастает при приеме 70 мг алендроната.

Остеомаляций зарегистрировано не было. Bone protection by estrens occurs through non–tissue–selective activation of the androgen receptor // J. Clin Invest 2006;116(9):2500–9.
12. McDonnell D.P. Остеопороз.

Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу // Под редакцией Л. И. Денситометрия центрального скелета (позвоночника и проксимальных отделов бедренных костей) является стандартным способом диагностики ОП (диагностируется 3–4% утраты МПК).

Рентгенологическое исследование нужно для диагностики переломов костей и позвонков, отражает 30% утраты МПК. Диагноз ОП устанавливается по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (денситометрии) при понижении МПК до –2,5 стандартных отклонений от пиковой минеральной плотности костной ткани (Т–критерий –2,5); остеопения диагностируется при Т–критерии от –1 до –2,5 [2–4,6,13].

В текущее время для оценки скорости обмена кости употребляются биохимические маркеры резорбции и формирования костной ткани. К маркерам костного формирования относятся остеокальцин, карбокси– и аминотерминальные пептиды проколлагена типа I, общая щелочная фосфотаза и ее костный изофермент.

Маркерами костной резорбции являются окси– и дезоксипириндинолины, оксипролин, кальций в моче, N– и C–телопептиды молекул коллагена I типа, тартратрезистентная кислая фосфатаза. Во время постменопаузы происходит увеличение костного обмена и соответственно увеличение уровня маркеров костной резорбции.

Компрессионные деформации позвонков у значимой части дам являются предпосылкой ограничения физической активности, деформаций позвоночника с развитием грудного гиперкифоза, значимого уменьшения роста и чувственных заморочек, связанных с конфигурацией наружности [8].
Естественно, что неизменные изматывающие боли, обездвиженность и связанное с этим изменение обычного образа жизни дам с переломами приводит к развитию психоэмоциональных нарушений, самым всераспространенным из которых является депрессия.

Не считая того, довольно нередко у нездоровых ОП наблюдается ужас падения и новых переломов, понижение настроения, озлобленность.
Томная депрессия и другие астено–невротические расстройства негативно сказываются на скорости и качестве излечения дам с переломами.

На тяжесть последствий перелома также значительно оказывает влияние статус пациента до момента травмы – возраст, состояние здоровья, степень социальной активности, также не зависящие от хворого причины, такие как локализация перелома либо наличие послеоперационных осложнений [3].
Согласно советам ВОЗ диагностика постменопаузального ОП базирована на определении МПК.

Для оценки состояния костной ткани в текущее время употребляются: двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (денситометрия), ультрасонометрия, количественная компьютерная томография.В текущее время зарегистрированы разные фармацевтические препараты, применение которых уменьшает риск появления переломов за счет роста массы кости и улучшения ее свойства. Все препараты, используемые для исцеления ОП, могут быть условно разбиты на три огромные группы [14]:

I группа – препараты, тормозящие резорбцию кости (бисфосфонаты, эстрогены, кальцитонин);
II группа – препараты, стимулирующие костеобразование (фториды, анаболические гормоны, паратиреоидный гормон и др.);

III группа – препараты многопланового деяния (витамин D и его активные производные, всеохватывающие соединения с кальцием и др.).
Бисфосфонаты являются продуктами первой полосы в лечении постменопаузального ОП.

Механизм их деяния заключается в физико–химическом связывании с гидроскиапатитом на резорбтивной поверхности и угнетении процессов резорбции костной ткани, за счет прямого деяния на остеокласты. Back pain, disability, and radiographic vertebral fracture in European women: a prospective study // Osteoporosis.

Int. – 2004.– Vol. 15, № 9.
9.В Рф для исцеления постменопаузального ОП зарегистрированы последующие бисфосфонаты – этидронат, алендронат (Осталон и др.), ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота [2–4].

Алендроновая кислота – самый изученный бисфосфонат, употребляется для исцеления постменопаузального ОП с 1995 г. Эффективность и безопасность алендроната подтверждена в больших интернациональных исследовательских работах по исцелению постменопаузального ОП: FOSIT (Effects of Alendronate on BMD and Fracture Risk) – многоцентровое (34 страны) рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование, включавшее 1908 постменопаузальных дам с ОП, получавших раз в день в течение 12 месяцев 10 мг алендроната, и FIT (Fracture Intervention Trial) – многоцентровое (11 центров США) рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование 2027 постменопаузальных дам, получавших 5 и 10 мг алендроната в течение 3 лет, также 10–летнее наблюдение пациентов, продолжавших получать 5 и 10 мг алендроната или находившихся в группе плацебо [2]. Применение алендроната увеличивало МПК от 5,4% в шее ноги до 13,7% в позвоночнике, продукт достоверно снижал частоту переломов в позвоночнике (на 47%), ноги (на 51–56%), предплечья (на 48%); у 64% дам в постменопаузе уменьшалось прогрессирование деформаций позвонков.

Bone, 2006, vol. 39, pp. 443–452
16. Black D.M., Schwartz A.V., Ensurd K.E. et ai; FLEX Research Group.

Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial long–term E[tension (FLEX): a randomized trial // JAMA. – 2006, Dec 27. – № 296 (24) – Р. 2927–2938.
Недостаток эстрогенов в период постменопаузы содействует: увеличению вымывания кальция из костей, понижению уровня паратгормона, понижению активности 1α–гидроксилазы, понижению усвоения витамина D3 в сыворотке крови, понижению абсорбции кальция в кишечном тракте с следующей гипокальциемией.

Недостаток половых гормонов приводит к понижению анаболических процессов в мышцах, провоцируя дополнительную биомеханическую утрату костной массы [6].
Клинические симптомы постменопаузального ОП появляются в виде болей в костях (поясничного либо грудного отделов позвоночника), неспешного уменьшения роста с конфигурацией осанки, ограничением двигательной активности в позвоночнике и понижением массы тела.

Соответствующими для постменопаузального ОП обычно числятся перелом проксимального отдела ноги (сначала шеи ноги), компрессионные деформации тел позвонков и перелом костей дистального отдела предплечья (так именуемый перелом луча в обычном месте, либо перелом Коллеса). Med. – 2006. – № 259. – Р. 539–552

19. Aoki K., Saito H., Itzstein C., et al. A TNF receptor loop peptide mimic blocks RANK ligand–induced signaling, bone resorption, and bone loss. // J Clin Invest 2006;116 (6):1525–34.
20.Препараты алендроновой кислоты (Осталон и др.) следует принимать за 30–40 мин перед едой или 2 часа спустя после завтрака, запивая полным стаканом обычной воды.

Нужно сохранять вертикальное положение тела в течение 30 мин после приема препарата, поэтому назначение алендроната пациентам на постельном режиме нежелательно [2–4].
Одновременно с бисфосфонатами женщинам с постменопаузальным ОП необходимо назначать препараты кальция и витамина D. Средние рекомендуемые дозы при лечении постменопаузального ОП составляют для кальция 1000 мг в сутки (с пищей или дополнительно), витамина D 800 МЕ в сутки [18] (табл.

2).
Частота побочных эффектов при лечении бисфосфонатами достигает 14–15%, отмечено преобладание симптомов, связанных с гастритом или эзофагитом, может иметь место транзиторная гипокальциемия [2].

В текущее время критериями оценки эффективности терапии алендронатом (Осталон) являются: отсутствие новых переломов при минимальной травме; стабилизация показателей МПК и ее прирост, отсутствие отрицательной динамики более чем на 3% от исходной МПК при денситометрическом исследовании, которое проводится 1 раз в 1–2 года; снижение биохимических показателей костной резорбции более чем на 20% от исходных данных (контроль маркеров метаболизма костной ткани через 3 и 6 месяцев от начала лечения); снижение болевого синдрома в костях, расширение двигательной активности, уменьшение мышечной слабости и предрасположенности к падениям.
Проведенное в Н.В.

Торопцовой и соавт. [22] клиническое наблюдение в амбулаторной практике за использованием алендроновой кислоты (Осталон) в течение 12 месяцев показало, что применение Осталона у пациентов с постменопаузальным ОП приводит к достоверно значимому увеличению МПК у большинства больных. Через год 77% больных оценили переносимость данного препарата как отличную [23].

В 2011 г. на фармацевтическом рынке России появился комбинированный препарат Осталон® Кальций–Д. Помимо алендроновой кислоты, в состав препарата входит колекальциферол (400 МЕ) и кальция карбонат (1,5 г, что соответствует 600 мг кальция).

Колекальциферол увеличивает кишечную абсорбцию кальция и фосфатов, регулирует их выведение почками, также регулирует концентрацию кальция в плазме крови, а кальция карбонат повышает концентрацию кальция в крови пациентов. Среди получавших Осталон у 77% пациентов отмечен достоверный прирост МПК в поясничном отделе позвоночника более 2%, в шейке бедра – у 47% и в общем показателе бедра – у 27%, что было достоверно больше, чем в группе сравнения.

Кроме того, у пациентов, получавших терапию Осталоном, снижение уровня С–телопептида коллагена 1–го типа через 3 мес. от начала наблюдения составило 38,6% по сравнению с его исходным уровнем, сохранялось в протяжении всех 12 мес. терапии (33,5%) и было статистически достоверным в протяжении всего периода наблюдения (p0,001). Отмечена хорошая переносимость лечения Осталоном.

Среди принимавших препарат в течение 12 мес. 67% лиц оценили переносимость лечения как отличную и хорошую, а 30% – как удовлетворительную, что согласуется с результатами большого Венгерского национального постмаркетингового наблюдения за применением Осталона, которое включало 4360 человек, получавших препарат по поводу разных форм ОП.

Это улучшает электролитный баланс и различные процессы метаболизма в организме, что является важной составляющей в лечении ОП.
Прогноз при ОП определяется риском возникновения или наличием переломов костей.

При наличии переломов тел позвонков снижается состояние жизни за счет болевого синдрома, ограничения двигательной активности, деформаций скелета и депрессии. Адекватное симптоматическое и патогенетическое лечение с использованием алендроната снижает частоту переломов, уменьшает клинические проявления ОП, улучшает состояние жизни женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Литература
1. NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy // JAMA, 2000;287:785 – 795.
2.Более небезопасен отягощениями перелом шеи ноги, который просит госпитализации в 50% случаев, 10% нездоровых нуждаются в неизменном домашнем уходе в течение года.

11% нездоровых после перенесенного перелома шеи ноги навечно теряют возможность без помощи других ходить и только 30–50% пациентов вполне восстанавливают свою физическую форму [7].
Компрессионные переломы тел позвонков диагностируются приблизительно у 36% старых дам.

Около 24% нездоровых, имеющих один либо несколько компрессионных переломов, мучаются от неизменных болей в спине, а 5% в конечном итоге становятся инвалидами [7]. Остеопро-тегерин обладает сильной ингибиторной активностью остеокластогенеза [19].

Баланс меж RANKL и остеопротегерином практически определяет количество резорбированной кости.
Уже с 35 лет у дам начинается физиологическая утрата костной массы, которая резко растет в 1-ые 5–10 лет после пришествия менопаузы.

В предстоящем (к 65–70 годам) утраты костной массы понижаются, составляя в среднем 0,3–0,5% в год, к 80–ти годам костная ткань у дам миниатюризируется на 30% и поболее [5].
М.: «ГЕОТАР–Медиа», 2005:S6
3. Руководство по остеопорозу // Под редакцией Л. И. Беневоленской.

М.: «БИНОМ. Лаборатория знаний», 2003. С. 10 – 11.
4. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение.

Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу. // Под редакцией Л. И. Беневоленской и О. М. Лесняк. М.: «ГЕОТАР–Медиа», 2011. с.19
5. Торопцова Н.В., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И.

Проблема остеопороза в современном мире // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т.13, №24 (248)
6. Медицина климактерия // Под редакцией В.П. Сметник. М.: ООО «Издательство Литера», 2006 с.658

7. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ 2002; Vol 167, №10. – Suppl. – P. S1 – S34
8. O, Neill T.W., Cockerill W., Matthis C. et al.

Бисфосфонаты приводят к нарушению метаболизма, многофункциональной активности и индукции апоптоза этих клеток за счет блокирования мевалонатного пути биосинтеза холестерина и пренилирования белков. Также имеются данные о повышении выживаемости остеоцита, что, в свою очередь, понижает утраты костной массы у дам в постменопаузальном периоде [15].

Главные показания к терапии бисфосфонатами – постменопаузальный, сенильный, идиопатический, стероидный ОП; болезнь Педжета; костные метастазы; эктопическая кальцификация [17].
Системный остеопороз: Практическое руководство для врачей // Л.Я.

Рожинская М.: Издатель Мокеев, 2000
10. Riggs B.L., Hartmann L.C..

Selective estrogen–receptor modulators – mechanisms of action and application to clinical practice // N Engl J Med 2003;348(7):618–29.
11. Windahl S.H., Galien R., Chiusaroli R., et al. Но вследствие генерализованного понижения костной массы скелета при ОП могут встречаться полностью все типы переломов, к примеру, дистальной трети ноги, ребер, плечевой кости, пальцев, костей таза и др. [6].

Значимая часть переломов имеет неосложненное течение и завершается полным выздоровлением хворого. В почти всех случаях переломы становятся предпосылкой болей, костных деформаций, ограничения объема движений, потребности в неизменном мед уходе, вызывают психические трудности и приводят к значительному понижению свойства жизни, инвалидности и часто – к смертельным финалам.

The Molecular Pharmacology of SERMs // Trends Endocrinol Metab 1999;10 (8):301–311.
13. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения // И.И. Дедов, Л.Я.

Рожинская, Е.И. Марова М., 2002
14. National Osteoporosis Foundation. Physician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis.

Washington DC: National Osteoporosis Foundation, 2003. Available from: http: // www.nof.org/physguide/
15. Plotkin LI, Manolagas SC, Bellido T. : Dissociation of the pro–apoptotikc effect of bisphosphonates on osneoclast from their anti–apoptotic effect on osteoblast/osteocytes with novel analogs. // J. Исследование FLEX (A 5–year, Double–blind, Randomized, Placebo–controlled Extension Study to Examine the Long–term Safety and Efficacy of Oral Alendronate in Postmenopausal Women Who Previously Received Alendronate in Conjunction With the Fracture Intervention Trial) продолжало исследование FIT и оценивало динамику МПК через 10 лет у пациенток в постменопаузальном периоде, принимавших алендронат в течение сих пор либо переведенных на плацебо спустя 1-ые 5 лет активной терапии.

У лиц, принимавших плацебо, по сопоставлению с основной группой отмечено понижение МПК в общем показателе ноги (–2,4% p0,001) и поясничном отделе позвоночника (–3,7% p0,001), но средний уровень МПК оставался выше исходного (до начала терапии). Через 5 лет общий риск периферических переломов не различался достоверно между группами.

У женщин, продолживших прием алендроната, отмечался значительно меньший риск периферических переломов (5,3% для плацебо и 2,4% для алендроната).17. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. // Под редакцией И.И. Дедова, Г.А.

Мельниченко, М.: « Литтерра», 2006.
18. Calcium and vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis – a clinical update // Bonne S., Vanderschueren D., Haentjens P., Lips P. // J of Int. В половинной дозе алендронат может применяться и для профилактики ОП при наличии остеопении [17].

Противопоказаниями к терапии алендронатом при постменопаузальном ОП в текущее время считаются: гиперчувствительность к препатрату, гипокальциемия, язвенные поражения пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс–эзофагиты, почечная недостаточность со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин [17].
Перед назначением препарата обязательно требуется проведение ЭГДС, исследование функции почек, уровня кальция крови.

Гипокальциемия должна быть скорригирована до начала терапии алендронатом.
Неврология/ревматология 2010, 2: 42–45.
23. Geza B. Лабезника .М.: 2003 г
22. Торопцова Н.В., Никитинская О.А.

Реальная клиническая практика: насколько оправдано назначение генериков. Consilium medicum. Weitzmann M.N., Pacifici R. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale // J Clin Invest 2006;116:1186–1194.

21. Эпидемиология, профилактика, варианты клинического течения, лечение остеопороза и его осложнений // Методическое пособие Под редакцией Л.Б. Vizsgalatok a generikus alendronat natriummal, a Sedronnal.

Praxis 2008; 17: 731–41.
Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: