Источником бета-амилоидного белка при заболевания Альцгеймера может быть печень, а не мозг

11-01-2013

Новое исследование показало, что источником амилоидного белка, откладывающегося в виде мозговых бляшек при заболевания Альцгеймера, может быть печень, а не мозг.
«Это свойство препарата и определило наш выбор», — объясняет Сатклифф. «Так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер, мы смогли сфокусироваться на синтезе амилоида вне мозга и на том, как этот синтез может способствовать аккумуляции амилоида в мозге, где он ассоциирован с заболеванием».

Мышам вводили Гливек дважды в день в течение семи дней. Затем были забраны плазма и мозговая ткань и измерено количество бета-амилоида в крови и мозге. Мозг мышей защищало понижение экспрессии каждого из этих генов в клеточках печени.

Какой-то из них кодирует пресенилин (presenilin) – клеточный мембранный белок, который, как считается, заносит вклад в развитие заболевания Альцгеймера.
«Это внезапное открытие открывает перспективы для разработки новых способов исцеления заболевания Альцгеймера», — гласит управляющий исследования профессор-исследователь Грегор Сатклифф (Gregor Sutcliffe). «Оно может существенно облегчить разработку способов его исцеления и профилактики».

По оценкам этим нейродегенеративным болезнью мучаются 5.1 миллиона янки, включая практически половину старых людей 85 лет и старше. Если наука не отыщет метода предупредить его развитие и действенных способов исцеления, к 2050 году количество пациентов в возрасте 65 лет и старше будет разнообразить от 11 до 16 миллионов.

В дополнении к человечьим страданиям, это большущее экономическое бремя. Новый доклад Ассоциации Альцгеймера США (Alzheimer’s Association) указывает, что при отсутствии способов положительного воздействия на болезнь совокупные расходы на уход за пациентами с Альцгеймера в период с 2010 до 2050 года составят $20 триллионов.

Эти корреляции были рассчитаны для 10 видов тканей, одной из которых была печень.
Одним из ключевых аспектов этой работы было научиться задавать вопросы массивным базам данных для сбора информации об идентичности наследуемых генов-модификаторов», — говорит Сатклифф. «Это было новой и, в некотором смысле, новаторской работой: мы изобретали новый путь идентификации генов-модификаторов, сочетая все эти шаги и автоматизируя процесс.

Мы поняли, что можно узнать, как модифицируется патогенный трансгенный эффект, без изучения самих трансгенных мышей».
Охота на гены выявила хороших кандидатов на роль каждого из трех генов-модификаторов, открытых учеными из Case Western, и один из этих кандидатов – ген мыши, соответствующий гену человека, одна из вариаций которого предрасполагает к раннему началу болезни Альцгеймера – представлял для ученых особый интерес.

Результат: препарат резко сократил количество бета-амилоида не только лишь в крови, да и в мозге, куда он не мог проникнуть. Таким макаром, значительная часть амилоида мозга должна была быть синтезирована вне его, и иматиниб является кандидатом на роль препарата для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.

Что касается будущего этого исследования, Сатклифф надеется найти партнера и инвесторов для проведения клинических испытаний и разработки новых препаратов.
В поисках решения загадки заболевания Альцгеймера Сатклифф и его сотрудники в последние пару лет сосредоточили свое внимание на естественно имеющихся различиях в расположенности к неврологическим болезням у разных линий мышей, создав необъятную базу данных по активности генов в разных тканях.

Эти данные дают карты экспрессии признаков, которые могут быть наложены на карты генов-модификаторов заболевания.
Как и в случае практически всех научных открытий, исследование Сатклиффа основывается на более ранешних данных.

Пару лет вспять ученые Западного запасного института Кейза (Case Western Reserve) картировали три гена, преобразующие скопление патологического бета-амилоида в мозге трансгенных мышей с моделью заболевания Альцгеймера, в огромных участках хромосом, любой из которых содержит сотки генов.«Продукт этого гена, белок пресенилин 2, является частью ферментного комплекса, принимающего участие в образовании патогенного бета-амилоида», — объясняет Сатклифф. «Неожиданно наследуемая экспрессия пресенилина 2 была обнаружена в печени, а не в мозге. Более активная экспрессия пресенилина 2 в печени коррелировала с большим накоплением бета-амилоида в мозге и развитием патологии, соответствующей болезни Альцгеймера».

Это открытие позволило предположить, что значительные концентрации бета-амилоида могут брать свое начало в печени, циркулировать в крови и попадать в мозг. Если это верно, блокирование выработки бета-амилоида в печени может защитить мозг.

Для проверки этой гипотезы Сатклифф и его коллеги поставили эксперимент in vivo, используя мышей дикого типа, потому что у них наиболее точно воспроизводится среда, в какой происходит естественный синтез бета-амилоида. «Мы решили, что если амилоид мозга рождается в печени и переносится в мозг кровью, то это может наблюдаться у всех мышей, — говорит Сатклифф, — и, можно предсказать, у человека».
Мышам вводили иматиниб (imatinib) (коммерческое название Гливек (Gleevec), утвержденный FDA противораковый препарат), относительно новое лекарственное средство, одобренное в текущее время для лечения хронической миелоидной лейкемии и опухолей желудочно-кишечного тракта.

Препарат резко снижает синтез бета-амилоида в клетках нейробластомы, трансфицированных белком-предшественником амилоида (amyloid precursor protein, APP), также в бесклеточных экстрактах, полученных из трансфицированных клеток. Важно отметить, что Гливек плохо проникает через гематоэнцефалический барьер как у мышей, так и у человека.

Внезапные результаты, приобретенные Исследовательским институтом Скриппса (Scripps Research Institute) и ModGene, LLC, могут на сто процентов поменять представления ученых о заболевания Альцгеймера – одном из часто встречающихся нейродегенеративных болезней человека – указывая на печень заместо мозга как на источник амилоидных пептидов, откладывающихся в виде мозговых бляшек при всем этом разрушительном заболевании. Это открытие предлагает относительно обычной подход к исцелению и профилактике заболевания Альцгеймера.

Чтоб найти гены, оказывающие воздействие на количество накапливающегося в мозге амилоидного белка, ученые использовали модель заболевания Альцгеймера, воспроизведенную на мышах. Они установили три гена, защищающие от отложения и скопления амилоида в мозге животных.

Использовав кроссы линий мышей В6 и D2, они исследовали более 500 их потомков.
Основываясь на результатах этого исследования, Сатклифф применил свои базы данных генной экспрессии к мышиной модели заболевания Альцгеймера, ища различия в экспрессии генов, которые коррелировали с различиями в расположенности к развитию заболевания, в линиях В6 и D2.

Эта интенсивная работа включала в себя создание компьютерных программ, которые идентифицировали каждое генетическое отличие геномов В6 и D2, и проведение математического анализа их корреляции (известного как регрессионный анализ). Корреляции проводились между генотипическими различиями (В6 и D2) и количеством матричной РНК, вырабатываемой на основе более чем 25000 генов в определенной ткани у 40 рекомбинантных инбредных линий мышей.Медицина 2.0 (www.med2.ru)

Читайте также: